Glukagon adalah hormon peptida yang diproduksi oleh sel alfa di pankreas. Glukagon meningkatkan konsentrasi glukosa dan asam lemak dalam aliran darah, dan dianggap sebagai hormon katabolik utama di tubuh. Glukagon juga digunakan sebagai obat untuk mengobati sejumlah kondisi kesehatan. Efek glukagon berlawanan dengan efek insulin, yang menurunkan glukosa ekstraseluler. Glukagon diproduksi dari proglukagon, yang dikodekan oleh gen GCG.
Pankreas melepaskan glukagon ketika jumlah glukosa dalam aliran darah terlalu rendah. Glukagon menyebabkan hati melakukan glikogenolisis: mengubah glikogen yang disimpan menjadi glukosa, yang kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah. Sebaliknya, tingkat glukosa darah yang tinggi merangsang pelepasan insulin. Insulin memungkinkan glukosa diserap dan digunakan oleh jaringan yang bergantung pada insulin. Dengan demikian, glukagon dan insulin merupakan bagian dari sistem umpan balik yang menjaga kadar glukosa darah tetap stabil. Glukagon meningkatkan pengeluaran energi dan meningkat di bawah kondisi stres. Glukagon termasuk dalam keluarga hormon sekretin.
Fungsi glukagon
Glukagon umumnya meningkatkan konsentrasi glukosa dalam darah dengan mempromosikan glukoneogenesis dan glikogenolisis. Glukagon juga mengurangi sintesis asam lemak di jaringan adiposa dan hati. Glukagon mempromosikan lipolisis di jaringan ini, yang menyebabkan mereka melepaskan asam lemak ke dalam sirkulasi di mana mereka dapat dikatabolisme untuk menghasilkan energi di jaringan seperti otot rangka jika diperlukan.
Glukosa disimpan di hati dalam bentuk polisakarida glikogen, yang merupakan glukan (polimer yang terdiri dari molekul glukosa). Sel hati (hepatosit) memiliki reseptor glukagon. Ketika glukagon mengikat reseptor glukagon, sel hati mengubah glikogen menjadi molekul glukosa individu dan melepaskannya ke dalam aliran darah, dalam proses yang dikenal sebagai glikogenolisis. Ketika penyimpanan glukosa habis, glukagon kemudian mendorong hati dan ginjal untuk mensintesis glukosa tambahan melalui glukoneogenesis. Glukagon juga menghentikan glikolisis di hati, sehingga intermediat glikolisis dialihkan ke glukoneogenesis.
Glukagon juga mengatur laju produksi glukosa melalui lipolisis. Glukagon merangsang lipolisis pada manusia di bawah kondisi penekanan insulin (seperti diabetes tipe 1).
Produksi glukagon tampaknya bergantung pada sistem saraf pusat melalui jalur yang belum didefinisikan. Pada hewan invertbrata, pengangkatan mata stalak telah dilaporkan mempengaruhi produksi glukagon. Memotong mata stalak pada udang muda menghasilkan hiperglikemia yang diinduksi glukagon.
Mekanisme aksi glukagon
Glukagon mengikat reseptor glukagon, yang merupakan reseptor terikat protein G, yang terletak di membran plasma sel. Perubahan konformasi dalam reseptor mengaktifkan protein G, yaitu protein heterotrimerik dengan subunit α, β, dan γ. Ketika protein G berinteraksi dengan reseptor, terjadi perubahan konformasi yang mengakibatkan penggantian molekul GDP yang terikat pada subunit α dengan molekul GTP. Penggantian ini mengakibatkan pelepasan subunit α dari subunit β dan γ. Subunit alfa secara spesifik mengaktifkan enzim berikutnya dalam kaskade, adenilat siklase.
Adenilat siklase memproduksi adenosin monofosfat siklik (AMP siklik atau cAMP), yang mengaktifkan protein kinase A (kinase protein tergantung cAMP). Enzim ini, pada gilirannya, mengaktifkan phosphorylase kinase, yang kemudian memfosforilasi glikogen phosphorylase b (PYG b), mengubahnya menjadi bentuk aktif yang disebut phosphorylase a (PYG a). Phosphorylase a adalah enzim yang bertanggung jawab untuk pelepasan glukosa 1-fosfat dari polimer glikogen.
Sebuah contoh dari jalur ini adalah ketika glukagon mengikat protein transmembran. Protein transmembran berinteraksi dengan Gɑβ𝛾. Gɑ terpisah dari Gβ𝛾 dan berinteraksi dengan protein transmembran adenilat siklase. Adenilat siklase mengkatalisis konversi ATP menjadi cAMP. cAMP mengikat protein kinase A, dan kompleks ini memfosforilasi phosphorylase kinase. Phosphorylase kinase yang telah difosforilasi memfosforilasi phosphorylase. Phosphorylase yang telah difosforilasi memangkas unit glukosa dari glikogen sebagai glukosa 1-fosfat.
Selain itu, kontrol terkoordinasi glikolisis dan glukoneogenesis di hati disesuaikan berdasarkan status fosforilasi enzim yang mengkatalisis pembentukan aktivator kuat glikolisis yang disebut fruktosa 2,6-bisfosfat. Enzim protein kinase A (PKA) yang dirangsang oleh kaskade yang dimulai oleh glukagon juga akan memfosforilasi satu residu serin dari polipeptida bifungsional yang mengandung kedua enzim fruktosa 2,6-bisfosfatase dan fosfofruktokinase-2. Fosforilasi kovalen yang dimulai oleh glukagon mengaktifkan yang pertama dan menghambat yang terakhir. Ini mengatur reaksi yang mengkatalisis pembentukan fruktosa 2,6-bisfosfat (sebagai aktivator kuat fosfofruktokinase-1, enzim yang merupakan langkah pengatur utama glikolisis) dengan memperlambat laju pembentukannya, sehingga menghambat aliran jalur glikolisis dan memungkinkan glukoneogenesis untuk mendominasi. Proses ini bersifat reversibel dalam ketidakadaan glukagon (dan dengan demikian, kehadiran insulin).
Stimulasi glukagon terhadap PKA juga menginaktivasi enzim glikolisis piruvat kinase di hepatosit.
Fisiologi
Produksi glukagon
Hormon ini disintesis dan disekresikan dari sel alfa (sel α) di pulau Langerhans, yang terletak di bagian endokrin pankreas. Produksi, yang berjalan mandiri, ditekan/dikendalikan oleh amilin, hormon peptida yang disekresikan bersamaan dengan insulin dari sel β pankreas. Ketika tingkat glukosa plasma menurun, penurunan sekresi amilin selanjutnya mengurangi penekanannya terhadap sel α, memungkinkan sekresi glukagon.
Pada rodentia, sel alfa terletak di pinggiran luar pulau. Struktur pulau manusia jauh lebih sedikit terpisah, dan sel alfa tersebar di seluruh pulau dekat dengan sel beta. Glukagon juga diproduksi oleh sel alfa di lambung.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa produksi glukagon juga dapat terjadi di luar pankreas, dengan usus menjadi lokasi yang paling mungkin untuk sintesis glukagon ekstrapancreatik.
Regulasi glukagon
Pelepasan glukagon dirangsang oleh:
- Hipoglikemia
- Epinefrin (melalui reseptor adrenergik β2, α2, dan α1)
- Arginin
- Alanina (sering dari transaminasi piruvat/glutamat yang berasal dari otot)
- Asetilkolin
- Kolesistokinin
- Polipeptida penghambat lambung
Pelepasan glukagon dihambat oleh:
- Somatostatin
- Amilin
- Insulin (melalui GABA)
- Heterodimer PPARγ/reseptor retinoid X.
- Peningkatan asam lemak bebas dan asam keto dalam darah.
- Peningkatan produksi urea
- Peptida mirip glukagon-1
Struktur glukagon
Glukagon adalah polipeptida dengan 29 asam amino. Struktur utamanya pada manusia adalah: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH.
Polipeptida ini memiliki massa molekul 3485 dalton. Glukagon adalah hormon peptida (bukan steroid).
Glukagon dihasilkan dari pemecahan proglukagon oleh proprotein convertase 2 di sel α pulau pankreas. Di sel L intestinal, proglukagon dipecah menjadi produk alternatif glicentin, GLP-1 (sebagai incretin), IP-2, dan GLP-2 (yang mempromosikan pertumbuhan usus).
Patologi
Tingkat glukagon yang meningkat secara abnormal mungkin disebabkan oleh tumor pankreas, seperti glukagonom, yang gejalanya termasuk eritema migrasi nekrolitik, penurunan asam amino, dan hiperglikemia. Hal ini dapat terjadi sendirian atau dalam konteks neoplasia endokrin multipel tipe 1.
Glukagon yang meningkat merupakan kontributor utama untuk ketoasidosis hiperglikemik pada diabetes tipe 1 yang tidak terdiagnosis atau buruk terawat. Ketika sel beta berhenti berfungsi, insulin dan GABA pankreas tidak lagi ada untuk menekan keluaran glukagon yang berjalan bebas. Akibatnya, glukagon dilepaskan dari sel alfa pada tingkat maksimum, menyebabkan pemecahan cepat glikogen menjadi glukosa dan ketogenesis yang cepat. Ditemukan bahwa sekelompok orang dewasa dengan diabetes tipe 1 membutuhkan waktu 4 kali lebih lama rata-rata untuk mendekati ketoasidosis ketika diberikan somatostatin (yang menghambat produksi glukagon) tanpa insulin. Menghambat glukagon telah menjadi ide yang populer dalam pengobatan diabetes, namun, beberapa orang memperingatkan bahwa hal itu akan memunculkan diabetes rapuh pada pasien dengan kadar glukosa darah yang cukup stabil.
Ketidakadaan sel alfa (dan karena itu glukagon) dianggap sebagai salah satu pengaruh utama dalam volatilitas ekstrem kadar glukosa darah pada pengaturan total pankreatektomi.
Sejarah
Pada tahun 1920-an, Kimball dan Murlin mempelajari ekstrak pankreas dan menemukan substansi tambahan dengan sifat hiperglikemik. Mereka menjelaskan glukagon pada tahun 1923. Urutan asam amino glukagon dijelaskan pada akhir 1950-an. Pemahaman yang lebih lengkap tentang perannya dalam fisiologi dan penyakit tidak terbentuk hingga tahun 1970-an, ketika radioimmunoassay spesifik dikembangkan.
