Macitentan adalah obat oral yang digunakan terutama untuk mengobati hipertensi arteri pulmonalis. Hipertensi arteri pulmonalis adalah kondisi yang mengancam jiwa, ditandai dengan tekanan darah tinggi di arteri yang menyuplai paru-paru. Diakui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) pada tahun 2013, macitentan termasuk dalam kelas obat yang dikenal sebagai antagonis reseptor endotelin.
Obat macitentan dipasarkan dengan nama merek Opsumit di Eropa dan Amerika Serikat.
Apa itu endotelin dan bagaimana pengaruhnya terhadap arteri pulmonalis?
Endotelin-1 (ET-1) adalah vasokonstriktor kuat—zat yang menyebabkan pembuluh darah menyempit. Endotelin-1 berperan kunci dalam patogenesis hipertensi arteri pulmonalis dengan mempromosikan:
- Vasokonstriksi yang berkelanjutan
- Proliferasi sel otot polos
- Fibrosis (jaringan parut pada pembuluh darah)
- Peradangan
ET-1 mengekspresikan efeknya dengan mengikat dua subtipe reseptor utama pada sel vaskular:
- Reseptor endotelin tipe A (ETA): Jenis reseptor ini ditemukan terutama pada sel otot polos vaskular, memediasi vasokonstriksi dan proliferasi.
- Reseptor endotelin tipe B (ETB): Jenis reseptor ini terletak pada sel endotel dan sel otot polos. ETB memiliki fungsi ganda: pada sel endotel, ia mempromosikan vasodilatasi dan pembersihan ET-1; pada sel otot polos, ia berkontribusi pada vasokonstriksi.
Pada orang dengan hipertensi arteri pulmonalis, kadar ET-1 meningkat secara signifikan di plasma dan jaringan paru, yang menyebabkan vasokonstriksi berlebihan dan remodelisasi vaskular.
Bagaimana macitentan berinteraksi dengan reseptor endotelin?
Obat macitentan adalah antagonis reseptor endotelin ganda dengan afinitas tinggi untuk reseptor ETA dan ETB. Namun, aksi farmakologis obat ini lebih condong untuk memblokir efek patogenik endotelin-1 sambil meminimalkan gangguan terhadap vasodilatasi yang dimediasi oleh ETB dan pembersihan ET-1.
1. Antagonisme kompetitif pada reseptor ETA dan ETB
Macitentan mengikat reseptor ETA dan ETB dan mencegah ET-1 mengaktifkan reseptor tersebut. Tindakan ini mengakibatkan:
- Inhibisi vasokonstriksi
- Penekanan proliferasi otot polos
- Pengurangan fibrosis dan peradangan vaskular
Obat macitentan memiliki selektivitas lebih tinggi untuk reseptor ETA daripada reseptor ETB. Oleh karena itu, obat ini dapat memblokir efek berbahaya dari ET-1 (yang dimediasi oleh ETA) lebih dari efek menguntungkan (yang dimediasi oleh reseptor ETB endotel).
2. Kinetika disosiasi reseptor yang lambat
Jika dibandingkan dengan antagonis reseptor endotelin yang lebih tua seperti obat bosentan, macitentan menunjukkan kinetika disosiasi reseptor yang lambat, yang berarti obat ini tetap terikat pada reseptor lebih lama. Efek ini memberikan pemblokiran reseptor yang lebih berkelanjutan, menghasilkan kontrol sinyal endotelin yang lebih konsisten, dan dapat berkontribusi pada pencegahan remodelisasi vaskular yang lebih baik.
3. Metabolit dan aktivitas yang diperpanjang dari macitentan
Setelah diserap, macitentan mengalami metabolisme di hati melalui sistem enzim sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) untuk membentuk metabolit aktif, yang disebut ACT-132577. Metabolit ini memiliki aktivitas pemblokiran reseptor endotelin yang serupa, memiliki waktu paruh yang lebih lama (sekitar 48 jam), dan berkontribusi secara signifikan terhadap efek farmakologis keseluruhan.
Secara bersama-sama, obat ini dan metabolit aktifnya memastikan antagonisme reseptor endotelin yang berkepanjangan, memungkinkan dosis sekali sehari.
Konsekuensi dari mekanisme aksi obat macitentan
Efek farmakodinamik dan farmakokinetik dari macitentan menghasilkan beberapa manfaat dalam mengobati hipertensi arteri pulmonalis:
1. Peningkatan hemodinamik
Dengan memblokir sinyal vasokonstriktor dan proliferatif, macitentan menurunkan resistensi vaskular pulmonalis dan meningkatkan fungsi ventrikel kanan, sehingga membantu meringankan gejala dan memperlambat perkembangan penyakit.
2. Memperlambat perkembangan penyakit
Uji klinis, seperti SERAPHIN, menunjukkan bahwa obat macitentan secara signifikan mengurangi morbiditas dan mortalitas pada orang dengan hipertensi arteri pulmonalis dengan memperlambat perubahan struktural pada vaskulatur paru.
3. Tolerabilitas yang lebih baik
Obat ini dirancang untuk diminum hanya sekali sehari, yang memudahkan pasien untuk mengingat dan mematuhi rencana pengobatan mereka. Selain itu, macitentan lebih aman, artinya obat ini memiliki risiko atau efek samping yang lebih sedikit dibandingkan opsi lainnya. Faktor-faktor ini membantu pasien untuk mengikuti rejimen pengobatan mereka dengan lebih konsisten, yang mengarah pada hasil pengobatan yang lebih baik.
