K.cachexia: Penyebab, gejala, diagnosis, dan pengobatan

Cachexia adalah sindrom kompleks yang terkait dengan penyakit yang mendasarinya yang menyebabkan hilangnya otot yang berkelanjutan dan tidak sepenuhnya dapat dibalik dengan suplementasi nutrisi. Berbagai penyakit dapat menyebabkan cachexia, yang paling umum adalah kanker, gagal jantung kongestif, penyakit paru obstruktif kronis, penyakit ginjal kronis dan AIDS. Peradangan sistemik dari kondisi ini dapat menyebabkan perubahan merugikan pada metabolisme dan komposisi tubuh. Berbeda dengan penurunan berat badan akibat asupan kalori yang tidak memadai, cachexia lebih banyak menyebabkan kehilangan otot daripada kehilangan lemak. Diagnosis cachexia bisa sulit karena kurangnya kriteria diagnostik yang mapan. Cachexia dapat membaik dengan pengobatan penyakit yang mendasarinya, tetapi pendekatan pengobatan lainnya memiliki manfaat terbatas. Cachexia terkait dengan peningkatan mortalitas dan kualitas hidup yang buruk.

Apa penyebab cachexia?

Cachexia dapat disebabkan oleh berbagai kondisi medis, tetapi paling sering terkait dengan kanker stadium akhir, yang dikenal sebagai cachexia kanker. Sekitar 50% dari semua pasien kanker mengalami cachexia. Mereka yang menderita kanker saluran cerna bagian atas dan kanker pankreas memiliki frekuensi tertinggi untuk mengembangkan gejala cachexia. Prevalensi cachexia meningkat pada stadium yang lebih lanjut dan diperkirakan mempengaruhi 80% dari pasien kanker terminal.

Gagal jantung kongestif, AIDS, penyakit paru obstruktif kronis, dan penyakit ginjal kronis adalah kondisi lain yang sering menyebabkan cachexia. Cachexia juga bisa menjadi hasil dari stadium lanjut cystic fibrosis, sklerosis multipel, penyakit neuron motor, penyakit Parkinson, demensia, tuberkulosis, atrofi sistem multi, keracunan merkuri, penyakit Crohn, arthritis rheumatoid, dan penyakit celiac serta penyakit sistemik lainnya.

Mekanisme cachexia

Mekanisme tepat di mana penyakit-penyakit ini menyebabkan cachexia masih kurang dipahami, dan kemungkinan bersifat multifaktorial dengan banyak jalur penyakit yang terlibat. Sitokin inflamasi tampaknya memainkan peran sentral termasuk TNF (yang juga dijuluki “cachexin” atau “cachectin”), interferon gamma dan interleukin 6. TNF telah terbukti memiliki efek katabolik langsung pada otot rangka dan jaringan adiposa melalui jalur proteasom ubiquitin. Mekanisme ini melibatkan pembentukan spesies oksigen reaktif yang menyebabkan peningkatan regulasi faktor transkripsi NF-κB. NF-κB adalah regulator yang dikenal dari gen-gen yang mengkode sitokin dan reseptor sitokin. Peningkatan produksi sitokin menginduksi proteolisis dan pemecahan protein myofibrillar. Peradangan sistemik juga menyebabkan penurunan sintesis protein melalui penghambatan jalur Akt/mTOR.

Meskipun banyak jaringan dan jenis sel yang mungkin bertanggung jawab atas peningkatan sitokin sirkulasi, bukti menunjukkan bahwa tumor itu sendiri merupakan sumber penting dari faktor-faktor yang dapat mempromosikan cachexia pada kanker. Molekul yang diturunkan dari tumor seperti faktor mobilisasi lipid, faktor pemicu proteolisis, dan protein pemisah mitokondria mungkin menginduksi degradasi protein dan berkontribusi pada cachexia. Peradangan yang tidak terkontrol pada cachexia dapat menyebabkan peningkatan laju metabolisme istirahat, lebih lanjut meningkatkan permintaan akan sumber protein dan energi.

Ada juga bukti perubahan dalam pengaturan kontrol makan pada cachexia. Tingkat leptin yang tinggi, hormon yang disekresikan oleh adiposit, menghambat pelepasan neuropeptida Y, yang merupakan peptida perangsang makan yang paling kuat dalam jaringan oreksigenik hipotalamik, yang mengarah pada pengurangan asupan energi meskipun ada permintaan metabolik yang tinggi untuk nutrisi.

Diagnosis cachexia

Panduan dan kriteria diagnostik baru-baru ini diajukan meskipun prevalensi cachexia dan variasi kriteria, fitur utama dari cachexia termasuk pengurangan progresif massa otot dan lemak, pengurangan asupan makanan, metabolisme abnormal karbohidrat, protein, dan lemak, kualitas hidup yang menurun, dan peningkatan keterbatasan fisik.

Secara historis, perubahan berat badan digunakan sebagai metrik utama cachexia, termasuk indeks massa tubuh yang rendah dan penurunan berat badan yang tidak disengaja lebih dari 10%. Menggunakan berat badan saja dibatasi oleh adanya edema, massa tumor, dan prevalensi obesitas yang tinggi dalam populasi umum. Kriteria berbasis berat badan tidak mempertimbangkan perubahan dalam komposisi tubuh, terutama kehilangan massa tubuh tanpa lemak.

Dalam upaya untuk memasukkan evaluasi yang lebih luas tentang beban cachexia, kriteria diagnostik menggunakan penilaian metrik laboratorium dan gejala, di samping berat badan, telah diajukan. Kriteria ini termasuk penurunan berat badan minimal 5% dalam 12 bulan atau indeks massa tubuh rendah (kurang dari 22 kg/m²) dengan paling tidak tiga dari fitur berikut: penurunan kekuatan otot, kelelahan, anoreksia, indeks massa bebas lemak rendah, atau biokimia abnormal (peningkatan penanda inflamasi, anemia, kadar albumin serum rendah). Pada pasien kanker, cachexia didiagnosis dari penurunan berat badan yang tidak disengaja lebih dari 5%. Untuk pasien kanker dengan indeks massa tubuh kurang dari 20 kg/m², cachexia didiagnosis setelah penurunan berat badan yang tidak disengaja lebih dari 2%. Selain itu, juga dapat didiagnosis melalui sarcopenia, atau kehilangan massa otot rangka.

Penanda laboratorium digunakan dalam evaluasi orang dengan cachexia, termasuk albumin, prealbumin, protein C-reaktif, atau hemoglobin. Namun, metrik laboratorium dan nilai batas tidak distandarisasi di berbagai kriteria diagnostik. Reaktan fase akut (IL-6, IL-1b, faktor nekrosis tumor-a, IL-8, interferon-g) kadang diukur tetapi berkorelasi buruk dengan hasil. Tidak ada biomarker untuk mengidentifikasi orang dengan kanker yang mungkin mengembangkan cachexia.

Dalam upaya untuk lebih baik mengklasifikasikan tingkat keparahan cachexia, beberapa sistem penilaian telah diajukan, termasuk Cachexia Staging Score (CSS) dan Cachexia Score (CASCO). CSS mempertimbangkan penurunan berat badan, pelaporan subyektif fungsi otot, status performa, kehilangan nafsu makan, dan perubahan laboratorium untuk mengkategorikan pasien menjadi non-cachexia, pre-cachexia, cachexia, dan cachexia refraktori. Cachexia Score (CASCO) adalah skor terverifikasi lainnya yang mencakup evaluasi penurunan berat badan dan komposisi tubuh, peradangan, gangguan metabolik, imunosupresi, kinerja fisik, anoreksia, dan kualitas hidup.

Evaluasi perubahan dalam komposisi tubuh terbatas oleh kesulitan dalam mengukur massa otot dan kesehatan secara non-invasif dan efisien biaya. Pencitraan dengan kuantifikasi massa otot telah diteliti termasuk analisis impedansi bioelectrical, tomografi komputer, dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA), dan pencitraan resonansi magnetik tetapi tidak digunakan secara luas.

Definisi cachexia

Identifikasi, pengobatan, dan penelitian tentang cachexia secara historis dibatasi oleh kurangnya definisi cachexia yang diterima secara luas. Pada tahun 2011, sekelompok konsensus internasional mengadopsi definisi cachexia sebagai “sindrom multifaktorial yang didefinisikan oleh kehilangan berkelanjutan massa otot rangka (dengan atau tanpa kehilangan massa lemak) yang dapat sebagian tetapi tidak sepenuhnya dibalik dengan dukungan nutrisi konvensional”.

Cachexia berbeda dari penurunan berat badan akibat malnutrisi dari malabsorpsi, anoreksia nervosa, atau anoreksia akibat gangguan depresi mayor. Penurunan berat badan karena asupan kalori yang tidak memadai umumnya menyebabkan kehilangan lemak sebelum kehilangan otot, sedangkan cachexia terutama menyebabkan pemborosan otot. Cachexia juga berbeda dari sarcopenia, atau kehilangan otot yang terkait dengan usia, meskipun keduanya sering beriringan.

Pengobatan cachexia

Manajemen cachexia tergantung pada penyebab yang mendasari, prognosis umum, dan kebutuhan orang yang terkena. Pendekatan yang paling efektif untuk cachexia adalah mengobati proses penyakit yang mendasari. Contohnya adalah pengurangan cachexia dari AIDS dengan terapi antiretroviral yang sangat aktif. Namun, ini sering tidak mungkin atau mungkin tidak cukup untuk membalikkan sindrom cachexia pada penyakit lainnya. Pendekatan untuk mengurangi kehilangan otot termasuk olahraga, terapi nutrisi, dan pengobatan.

Olahraga

Terapi yang mencakup olahraga fisik secara teratur direkomendasikan untuk pengobatan cachexia karena efek positif olahraga pada otot rangka. Individu dengan cachexia umumnya melaporkan tingkat aktivitas fisik yang rendah dan sedikit yang terlibat dalam rutinitas olahraga, karena motivasi yang rendah untuk berolahraga dan keyakinan bahwa berolahraga dapat memperburuk gejala mereka atau menyebabkan bahaya.

Pengobatan

Obat perangsang nafsu makan digunakan untuk mengobati cachexia untuk meningkatkan asupan makanan, tetapi tidak efektif menghentikan pemborosan otot dan mungkin memiliki efek samping yang merugikan. Perangsang nafsu makan termasuk glukokortikoid, cannabinoid, atau progestin seperti asetat megestrol. Anti-emetik seperti antagonis 5-HT₃ juga umum digunakan dalam cachexia kanker jika mual adalah gejala yang menonjol.

Steroid anabolik-androgenik seperti oksandrolon mungkin bermanfaat dalam cachexia tetapi penggunaannya direkomendasikan tidak lebih dari dua minggu karena durasi pengobatan yang lebih lama meningkatkan efek samping. Sementara studi awal menunjukkan thalidomid mungkin berguna, tinjauan Cochrane tidak menemukan bukti untuk membuat keputusan yang tepat tentang penggunaan obat ini pada pasien kanker dengan cachexia.

Nutrisi

Peningkatan laju metabolisme dan penekanan nafsu makan umum pada cachexia dapat memperparah kehilangan otot. Studi menggunakan suplementasi protein berkepadatan kalori tinggi telah menunjukkan bahwa setidaknya stabilisasi berat badan dapat dicapai, meskipun perbaikan dalam massa tubuh tanpa lemak belum diamati dalam studi ini.

Suplemen

Pemberian asam amino eksogen telah diteliti untuk berfungsi sebagai bahan bakar metabolik yang menghemat protein dengan menyediakan substrat untuk metabolisme otot dan glukoneogenesis. Asam amino rantai cabang, leucine dan valine, mungkin berpotensi dalam menghambat overekspresi jalur pemecahan protein. Asam amino glutamin telah digunakan sebagai komponen suplementasi oral untuk membalikkan cachexia pada orang dengan kanker lanjut atau HIV/AIDS.

β-hidroksi β-metilbutirat (HMB) adalah metabolit dari leucine yang bertindak sebagai molekul sinyal untuk merangsang sintesis protein. Studi menunjukkan hasil positif untuk penyakit paru kronis, patah pinggul, dan cachexia terkait AIDS dan kanker. Namun, banyak dari studi klinis ini menggunakan HMB sebagai komponen dari pengobatan kombinasi dengan glutamin, arginin, leucine, protein makanan yang lebih tinggi dan/atau vitamin, yang membatasi penilaian tentang efikasi HMB saja.

Epidemiologi

Data epidemiologis yang akurat tentang prevalensi cachexia kurang karena perubahan kriteria diagnostik dan kurangnya identifikasi orang dengan gangguan ini. Diperkirakan bahwa cachexia akibat penyakit apa pun mempengaruhi lebih dari 5 juta orang di Amerika Serikat. Prevalensi cachexia terus meningkat dan diperkirakan sekitar 1% dari populasi. Prevalensinya lebih rendah di Asia tetapi karena jumlah populasi yang lebih besar, mewakili beban yang serupa. Cachexia juga merupakan masalah signifikan di Amerika Selatan dan Afrika.

Penyebab paling umum cachexia di Amerika Serikat berdasarkan prevalensi populasi adalah: 1) PPOK, 2) gagal jantung, 3) cachexia kanker, 4) penyakit ginjal kronis. Prevalensi cachexia berkisar antara 15–60% di antara orang dengan kanker, meningkat menjadi diperkirakan 80% pada kanker terminal. Rentang yang luas ini disebabkan oleh perbedaan dalam definisi cachexia, variasi dalam populasi kanker, dan waktu diagnosis. Meskipun prevalensi cachexia di antara orang dengan PPOK atau gagal jantung lebih rendah (diperkirakan 5% hingga 20%), banyaknya orang dengan kondisi ini secara dramatis meningkatkan total beban cachexia.

Cachexia berkontribusi pada kehilangan fungsi yang signifikan dan penggunaan layanan kesehatan. Perkiraan menggunakan National Inpatient Sample di Amerika Serikat menunjukkan bahwa cachexia menyumbang 177.640 rawat inap di rumah sakit pada tahun 2016. Cachexia dianggap sebagai penyebab langsung kematian banyak orang dengan kanker, diperkirakan antara 22-40%.