Sel punca kanker (CSC) adalah sel kanker (yang ditemukan dalam tumor atau kanker hematologi) yang memiliki karakteristik yang terkait dengan sel punca normal, khususnya kemampuan untuk menghasilkan semua tipe sel yang ada dalam sampel kanker tertentu. Oleh karena itu, CSC bersifat tumorigenik (membentuk tumor), mungkin bertentangan dengan sel kanker non-tumorigenik lainnya. CSC dapat menghasilkan tumor melalui proses pembuatan sel punca, yaitu pembaruan diri dan diferensiasi menjadi beberapa tipe sel. Sel-sel semacam ini diduga bertahan dalam tumor sebagai populasi yang berbeda dan menyebabkan kekambuhan serta metastasis dengan memunculkan tumor baru. Oleh karena itu, pengembangan terapi spesifik yang ditargetkan pada CSC memberi harapan untuk peningkatan kelangsungan hidup dan kualitas hidup pasien kanker, terutama untuk pasien dengan penyakit metastatik.
Pengobatan kanker yang ada sebagian besar telah dikembangkan berdasarkan model hewan, di mana terapi yang mampu mengurangi ukuran tumor dianggap efektif. Namun, hewan tidak memberikan model lengkap untuk penyakit manusia. Khususnya, pada tikus, yang masa hidupnya tidak melebihi dua tahun, kekambuhan tumor sulit untuk dipelajari.
Efikasi pengobatan kanker, dalam tahap awal pengujian, sering kali diukur berdasarkan fraksi pengurangan massa tumor (fractional kill). Karena CSC membentuk proporsi kecil dari tumor, hal ini mungkin tidak selalu memilih obat yang bertindak khusus pada sel punca. Teori menunjukkan bahwa kemoterapi konvensional membunuh sel yang tereduksi atau yang sedang berdiferensiasi, yang membentuk sebagian besar tumor tetapi tidak menghasilkan sel baru. Sebuah populasi CSC yang memberikan asalnya bisa tetap tidak tersentuh dan menyebabkan kekambuhan.
Sel punca kanker pertama kali diidentifikasi oleh John Dick pada leukemia myeloid akut pada akhir 1990-an. Sejak awal 2000-an, mereka telah menjadi fokus penelitian kanker yang intens. Istilah itu sendiri diciptakan dalam makalah yang banyak dikutip pada tahun 2001 oleh biolog Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke, dan Irving Weissman.
Model propagasi tumor
Dalam berbagai subtipe tumor, sel-sel dalam populasi tumor menunjukkan heterogenitas fungsional dan tumor terbentuk dari sel-sel dengan berbagai kapasitas proliferatif dan diferensiasi. Heterogenitas fungsional di antara sel-sel kanker telah menyebabkan terciptanya beberapa model propagasi untuk memperhitungkan heterogenitas dan perbedaan dalam kapasitas regeneratif tumor: model sel punca kanker (CSC) dan model stochastik. Namun, beberapa perspektif berpendapat bahwa pemisahan ini tidak nyata, karena kedua proses ini bekerja secara komplementer sejauh populasi tumor yang sebenarnya dipertimbangkan. Yang penting, diamati bahwa sementara dalam epitel esofagus manusia yang sehat beban proliferatif dipenuhi oleh epitel basal yang membelah secara stochastik. Namun, setelah transisi ke epitel esofagus Barrett yang precancerous, sebuah kompartemen sel punca kecil yang didedikasikan muncul yang mendukung proliferasi epitel, sedangkan bukti untuk kompartemen yang membelah secara stochastik yang berkontribusi pada pemeliharaan jaringan menghilang. Oleh karena itu, setidaknya untuk beberapa jaringan neoplastic, kompartemen sel punca yang didedikasikan menjaga dan memperbesar ukuran kompartemen yang tertransformasi.
Model sel punca kanker
Model sel punca kanker, yang juga dikenal sebagai Model Hirarkis, mengusulkan bahwa tumor terorganisasi secara hierarkis (CSC terletak di puncak (Gambar 3).) Dalam populasi kanker dalam tumor terdapat sel punca kanker (CSC) yang merupakan sel tumorigenik dan secara biologis berbeda dari subpopulasi lainnya. Mereka memiliki dua fitur yang mendefinisikan: kemampuan jangka panjang untuk memperbarui diri dan kapasitas untuk berdiferensiasi menjadi keturunan yang non-tumorigenik tetapi masih berkontribusi pada pertumbuhan tumor. Model ini menyarankan bahwa hanya subpopulasi tertentu dari sel punca kanker yang memiliki kemampuan untuk mendorong perkembangan kanker, yang berarti bahwa ada ciri-ciri spesifik (intrinsik) yang dapat diidentifikasi dan kemudian ditargetkan untuk menghancurkan tumor dalam jangka panjang tanpa perlu melawan seluruh tumor.
Model stochastik
Agar sebuah sel menjadi kanker, sel tersebut harus mengalami sejumlah besar perubahan pada urutan DNA-nya. Model sel ini menyarankan bahwa mutasi ini bisa terjadi pada sel mana pun dalam tubuh yang mengakibatkan kanker. Pada dasarnya, teori ini mengusulkan bahwa semua sel memiliki kemampuan untuk menjadi tumorigenik, menjadikan semua sel tumor equipotent dengan kemampuan untuk memulihkan diri atau berdiferensiasi, yang mengarah pada heterogenitas tumor sementara yang lain dapat berdiferensiasi menjadi non-CSC. Potensi sel dapat dipengaruhi oleh faktor genetik atau epigenetik yang tidak terduga, yang menghasilkan sel-sel yang fenotipik beragam baik dalam sel tumorigenik maupun non-tumorigenik yang menyusun tumor. Menurut “model stochastik” (atau “model evolusi klonal”), setiap sel kanker dalam tumor dapat memperoleh kemampuan untuk memperbarui diri dan berdiferensiasi ke dalam sejumlah dan keturunan sel kanker yang heterogen yang membentuk sebuah tumor.
Mutasi ini dapat terkumpul secara progresif dan meningkatkan resistensi serta kemampuan sel yang memungkinkan mereka bersaing dengan sel tumor lainnya, lebih dikenal sebagai model evolusi somatik. Model evolusi klonal, yang terjadi baik dalam model CSC maupun model stochastik, berpendapat bahwa sel tumor mutant dengan keuntungan pertumbuhan akan lebih banyak berkembang dibandingkan dengan yang lain. Sel-sel dalam populasi dominan memiliki potensi serupa untuk memulai pertumbuhan tumor. (Gambar 4).
Kedua model ini tidak saling eksklusi, karena CSC itu sendiri mengalami evolusi klonal. Dengan demikian, CSC dominan sekunder mungkin muncul, jika mutasi memberikan sifat yang lebih agresif (Gambar 5).
Mengaitkan model CSC dan stochastik
Sebuah penelitian pada tahun 2014 berpendapat bahwa celah antara dua model yang kontroversial ini dapat dijembatani dengan memberikan penjelasan alternatif mengenai heterogenitas tumor. Mereka menunjukkan sebuah model yang mencakup aspek dari baik model Stochastik maupun CSC. Mereka memeriksa plastisitas sel punca kanker di mana sel punca kanker dapat bertransisi antara sel non-punca kanker (non-CSC) dan CSC melalui in situ yang mendukung model yang lebih stochastik. Namun, keberadaan populasi non-CSC dan CSC yang biologis berbeda mendukung model yang lebih CSC, mengusulkan bahwa kedua model tersebut dapat berperan penting dalam heterogenitas tumor.
Model imunologi sel punca kanker
Model ini menyarankan bahwa sifat imunologis mungkin penting untuk memahami tumorigenesis dan heterogenitas. Dengan demikian, CSC dapat sangat jarang ada dalam beberapa tumor, tetapi beberapa peneliti menemukan bahwa proporsi besar sel tumor dapat memulai tumor jika ditransplantasikan ke dalam tikus yang sangat imunokompromis, dan dengan demikian mempertanyakan relevansi CSC yang langka. Namun, baik sel punca maupun CSC memiliki sifat imunologis yang unik yang menjadikan mereka sangat tahan terhadap pengawasan imun. Oleh karena itu, hanya CSC yang mungkin dapat menanamkan tumor pada pasien yang memiliki pengawasan imun yang berfungsi, dan kekebalan istimewa mungkin menjadi kriteria kunci untuk mengidentifikasi CSC. Selanjutnya, model tersebut menyarankan bahwa CSC awalnya mungkin bergantung pada nisbah sel punca, dan CSC dapat berfungsi di sana sebagai reservoir di mana mutasi dapat terakumulasi selama beberapa dekade tanpa dibatasi oleh sistem kekebalan. Tumor yang klinis terlihat dapat tumbuh jika:
A) CSC kehilangan ketergantungan mereka pada faktor nisbah (tumor yang kurang terdiferensiasi),
B) keturunan mereka sel-sel tumor normal yang sangat proliferatif, tetapi awalnya imunogenik, berkembang cara untuk melarikan diri dari pengawasan imun, atau
C) sistem kekebalan mungkin kehilangan kapasitas penekan tumornya, misalnya karena penuaan.
Heterogenitas (penanda)
Heterogenitas CSC adalah kumpulan sel tumor yang terdiferensiasi dan tidak terdiferensiasi yang dipenuhi oleh sel-sel yang memiliki sifat tumor dan mirip sel punca serta memiliki heterogenitas fenotipik dan metabolik di dalam massa tumor tunggal. Terdapat dua teori untuk menjelaskan heterogenitas fenotipik dan metabolik dari CSC; variasi klonal dan teori sel punca kanker. Sementara teori pertama mengatur peran genetik, epigenetik, dan mikro lingkungan tempat sel tumor berada untuk memperoleh sifat tumorigenik yang tidak terdiferensiasi. Teori kedua lebih fokus pada sifat keganasan yang diperoleh oleh sel punca di mana sel punca yang tidak terdiferensiasi dan sangat tumorigenik mengisi kembali massa tumor yang terdiferensiasi.
CSC telah diidentifikasi dalam berbagai tumor padat. Umumnya, penanda yang spesifik untuk sel punca normal digunakan untuk mengisolasi CSC dari tumor padat dan hematologi. Penanda yang paling sering digunakan untuk isolasi CSC termasuk: CD133 (juga dikenal sebagai PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24, dan EpCAM (molekul adhesi sel epitel, juga dikenal sebagai antigen spesifik epitel, ESA).
CD133 (prominin 1) adalah glikoprotein domain transmembran lima yang diekspresikan pada sel punca dan progenitor CD34+, dalam prekursor endotel dan sel punca saraf janin. Telah terdeteksi menggunakan epitope glikosilasinya yang dikenal sebagai AC133.
EpCAM (molekul adhesi sel epitel, ESA, TROP1) adalah molekul adhesi sel hemofilik yang tidak tergantung Ca2+ diekspresikan di permukaan basolateral dari sebagian besar sel epitel.
CD90 (THY1) adalah glikoprotein glikosilfosfatidilinositol yang terikat di membran plasma dan terlibat dalam transduksi sinyal. Ini juga dapat memediasi adhesi antara timosit dan stroma timus.
CD44 (PGP1) adalah molekul adhesi yang memiliki peran pleiotropik dalam sinyal seluler, migrasi, dan penghomingan. Ia memiliki beberapa isoform, termasuk CD44H, yang menunjukkan afinitas tinggi terhadap hialuronat dan CD44V yang memiliki sifat metastatik.
CD24 (HSA) adalah molekul adhesi glikosilasi yang terikat glikosilfosfatidilinositol, yang memiliki peran kostimulatori dalam sel B dan T.
CD200 (OX-2) adalah glikoprotein membran tipe 1, yang memberikan sinyal penghambatan kepada sel-sel imun termasuk sel T, sel pembunuh alami, dan makrofag.
ALDH adalah keluarga enzim dehidrogenase aldehida yang menjangkau, yang mengkatalisasi oksidasi aldehida aromatik menjadi asam karboksilat. Misalnya, ia berperan dalam konversi retinol menjadi asam retinoat, yang penting untuk kelangsungan hidup.
Malignansi padat pertama dari mana CSC diisolasi dan diidentifikasi adalah kanker payudara dan mereka adalah yang paling banyak dipelajari. CSC payudara telah diperkaya dalam subpopulasi CD44+CD24−/low, SP dan ALDH+. CSC payudara tampaknya fenotipik beragam. Ekspresi penanda CSC dalam sel kanker payudara tampaknya heterogen dan populasi CSC payudara bervariasi di antara tumor. Baik populasi sel CD44+CD24− maupun CD44+CD24+ adalah sel inisiator tumor; namun, CSC paling terkaya menggunakan profil penanda CD44+CD49fhiCD133/2hi.
CSC telah dilaporkan dalam banyak tumor otak. Sel-sel tumor mirip sel punca telah diidentifikasi menggunakan penanda permukaan sel termasuk CD133, SSEA-1 (antigen embrio spesifik tahap-1), EGFR, dan CD44. Penggunaan CD133 untuk identifikasi sel-sel mirip sel punca tumor otak mungkin bermasalah karena sel tumorigenik ditemukan baik dalam sel CD133+ maupun CD133− dalam beberapa glioma dan beberapa sel kanker otak CD133+ mungkin tidak memiliki kemampuan inisiator tumor.
