Kanker yang Meningkatkan Kadar Kalsitonin

Kalsitonin adalah hormon peptida yang terdiri dari 32 asam amino dan terutama diproduksi oleh sel-sel C parafolikular (juga disebut sel C) dari kelenjar tiroid. Peran fisiologisnya pada manusia relatif terbatas dibandingkan dengan hormon pengatur kalsium lainnya seperti hormon paratiroid (PTH) dan vitamin D. Kalsitonin menurunkan tingkat kalsium darah dengan menghambat resorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas dan mendorong ekskresi kalsium oleh ginjal.

Pada orang dewasa sehat, konsentrasi kalsitonin serum umumnya sangat rendah:

• Wanita: biasanya <5 pg/mL
• Pria: biasanya <8–10 pg/mL
• Anak-anak dan bayi baru lahir: secara alami lebih tinggi dibandingkan orang dewasa.

Peningkatan kalsitonin yang persisten merupakan penanda biokimia penting dari beberapa penyakit, terutama karsinoma tiroid meduler (MTC). Namun, kanker lainnya juga dapat meningkatkan tingkat kalsitonin melalui produksi hormon ektopik atau diferensiasi neuroendokrin.

Bagaimana kanker meningkatkan tingkat kalsitonin

Tumor meningkatkan kalsitonin melalui dua mekanisme utama.

1. Asal dari sel C penghasil kalsitonin

Beberapa tumor berasal langsung dari sel C tiroid, yang biasanya mensintesis kalsitonin.

Contohnya termasuk:

• Karsinoma tiroid meduler
• Hiperplasia sel C (lesi premalignan).

Tumor ini biasanya menghasilkan konsentrasi kalsitonin yang sangat tinggi.

2. Produksi kalsitonin ektopik

Banyak tumor neuroendokrin memperoleh kemampuan untuk mengekspresikan gen CALCA, yang biasanya mengkode kalsitonin di sel C tiroid. Tumor ini memproduksi kalsitonin meskipun muncul di luar tiroid.

Contohnya termasuk:

• Kanker paru sel kecil
• Tumor karcinoid paru
• Neuroendokrin pankreas.

Tingkat kalsitonin umumnya lebih rendah dibandingkan dengan MTC tetapi terkadang dapat menjadi sangat tinggi.

Kanker yang meningkatkan tingkat kalsitonin

1. Karsinoma tiroid meduler (MTC)

Karsinoma tiroid meduler adalah penyebab ganas paling penting dan paling umum dari peningkatan kalsitonin yang sangat signifikan. Ini menyumbang sekitar 2–5% dari semua kasus kanker tiroid.

Berbeda dengan kanker tiroid papiler atau folikuler, MTC berkembang dari sel C parafolikular tiroid, yang biasanya mensintesis kalsitonin.

MTC berkembang karena sel C mengalami transformasi ganas.

Penyebab utama termasuk:

• Mutasi sporadis (sekitar 75%)
• Mutasi gen RET yang diwariskan (sekitar 25%)
• Neoplasia Endokrin Multifokal tipe 2 (MEN2A)
• MEN2B
• Karsinoma tiroid meduler familial.

Karena setiap sel ganas berasal dari sel C penghasil kalsitonin, tumor tersebut terus memproduksi kalsitonin.

Seiring bertambahnya beban tumor, jumlah sel tumor meningkat, yang mengarah pada sekresi kalsitonin yang lebih besar dan konsentrasi kalsitonin darah yang lebih tinggi.

Kalsitonin berkorelasi dengan baik dengan massa tumor total.

Hampir semua kasus kanker tiroid meduler (MTC) yang signifikan secara klinis memproduksi tingkat kalsitonin yang tinggi. Penelitian menunjukkan bahwa lebih dari 95% pasien mengalami peningkatan kadar kalsitonin sebelum pengujian, dan hampir semua pasien memiliki kadar yang meningkat setelah pengujian stimulasi. Pada tahap lanjut, sekitar 98% hingga 100% kasus memiliki kadar kalsitonin yang sangat tinggi. Karena sensitivitasnya yang tinggi, kalsitonin dianggap sebagai penanda tumor yang paling andal untuk mendeteksi dan memantau MTC.

Konsentrasi kalsitonin serum yang khas adalah:

Konsentrasi kalsitonin pada beberapa pasien melebihi 50.000 pg/mL.

2. Kanker paru sel kecil (SCLC)

Kanker paru sel kecil adalah karsinoma neuroendokrin yang sangat agresif yang biasanya berkembang pada perokok berat.

Penyebab utama kanker ini termasuk:

• merokok
• Mutasi TP53
• Hilangnya RB1
• ketidakstabilan genetik.

Kanker paru sel kecil (SCLC) berasal dari sel neuroendokrin paru. Sel-sel ganas ini dapat mengaktifkan gen yang bertanggung jawab untuk memproduksi hormon peptida, termasuk:

• kalsitonin
• ACTH
• ADH
• peptida penghasil gastrin.

Di antara pasien SCLC, sekitar 10–30% memiliki tingkat kalsitonin yang meningkat, dan hanya sebagian kecil yang mengembangkan kadar yang sangat tinggi.

Pada pasien tersebut, kisaran konsentrasi kalsitonin yang dilaporkan paling sering adalah 20–300 pg/mL; rentang 500–2.000 pg/mL terkadang dilaporkan. Rentang yang melebihi beberapa ribu pg/mL adalah jarang.

3. Tumor karcinoid paru

Tumor karcinoid paru adalah tumor neuroendokrin yang terdiff erensiasi dengan baik yang berasal dari sel neuroendokrin bronkus. Mereka diklasifikasikan sebagai karcinoid tipikal dan karcinoid atipikal.

Tumor karcinoid paru berasal dari proliferasi sel neuroendokrin yang dipicu oleh perubahan genetik yang didapat. Sebagian besar tumor terjadi secara sporadis, meskipun sebagian kecil terkait dengan sindrom genetik yang diwariskan seperti MEN1.

Sel neuroendokrin bronkus dapat mengekspresikan hormon peptida. Beberapa tumor mengaktifkan ekspresi gen kalsitonin dan mensekresikan kalsitonin.

Namun, sekresi kalsitonin jarang terjadi. Studi yang diterbitkan menunjukkan bahwa hanya 5-15% kasus yang memiliki kadar kalsitonin yang meningkat.

Pada pasien-pasien tersebut, tingkat kalsitonin biasanya 20–300 pg/mL, terkadang 500–1.500 pg/mL. Dalam kasus yang jarang, kadar kalsitonin melebihi 2.000 pg/mL.

4. Tumor neuroendokrin pankreas (PanNETs)

Tumor neuroendokrin pankreas berasal dari sel endokrin pankreas. Kebanyakan tumor ini memproduksi hormon seperti insulin, glukagon, gastrin, atau peptida usus vasoaktif (VIP), dan beberapa juga memproduksi kalsitonin.

Tumor ini disebabkan oleh mutasi yang didapat yang mempengaruhi jalur pertumbuhan sel. Sebagian terjadi dalam gangguan bawaan seperti MEN1.

Sel tumor neuroendokrin dapat secara abnormal mengekspresikan gen CALCA dan mensintesis kalsitonin. Beberapa tumor memproduksi beberapa hormon peptida sekaligus.

Namun, produksi kalsitonin jarang terjadi: sekitar 5% dari tumor neuroendokrin pankreas memproduksi kalsitonin yang signifikan secara klinis. Dalam kasus ini, kadar kalsitonin biasanya 50–500 pg/mL. Beberapa tumor metastatik menyebabkan kadar kalsitonin meningkat menjadi 1.000–5.000 pg/mL.

5. Tumor neuroendokrin gastrointestinal

Tumor ini berasal dari sel neuroendokrin di seluruh saluran gastrointestinal. Lokasinya termasuk lambung, usus halus, apendiks, kolonoskop, dan rektum.

Pada 1-5% dari total kasus, tumor neuroendokrin gastrointestinal dapat memproduksi kalsitonin. Kadar kalsitonin biasanya 20–300 pg/mL, kadang-kadang di atas 1.000 pg/mL.

6. Pheochromocytoma

Pheochromocytoma adalah tumor neuroendokrin yang berasal dari sel kromafin medula adrenal.

Tumor ini biasanya mensekresikan katekolamin, tetapi dalam kasus yang jarang, beberapa tumor memproduksi kalsitonin.

7. Tipe kanker lainnya

Dalam kasus yang jarang, peningkatan kalsitonin dilaporkan pada orang dengan karsinoma payudara, karsinoma prostat, karsinoma sel ginjal, karsinoma ovarium, karsinoma serviks, atau tumor neuroendokrin timus.

Dalam kasus ini, kadar kalsitonin biasanya 20–200 pg/mL.