Methotrexate adalah obat yang telah lama digunakan oleh dokter untuk dua tujuan yang sangat berbeda. Dalam dosis tinggi, dokter menggunakan methotrexate untuk mengobati kanker tertentu. Pada dosis rendah yang digunakan setiap minggu untuk penyakit inflamasi, methotrexate berfungsi sebagai obat anti-rheumatik yang memodifikasi penyakit dan sebagai pengobatan untuk psoriasis dan beberapa gangguan imun lainnya. Dalam praktiknya, methotrexate seringkali lebih efektif dalam mengontrol pembengkakan sendi dan penyakit kulit dibandingkan dengan obat alternatif yang lebih lama, itulah sebabnya banyak spesialis masih memulai pengobatan dengan methotrexate.
Obat methotrexate juga dijual dengan nama dagang seperti Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex, atau Trexall.
Mekanisme kerja obat methotrexate
Methotrexate adalah obat antagonis folat. Setelah Anda mengonsumsi obat ini, tubuh Anda mengubah sebagian methotrexate menjadi bentuk poliglutamat yang bertahan lama di dalam sel. Bentuk-bentuk ini menghambat enzim dalam jalur folat, terutama dihidrofolat reduktase dan langkah-langkah lain yang penting untuk membuat nukleotida dan kofaktor metilasi. Pada dosis rendah yang digunakan untuk penyakit inflamasi, methotrexate juga meningkatkan sinyal anti-inflamasi lokal (misalnya adenosin) dan mengurangi proliferasi sel imun serta produksi mediator inflamasi. Efek gabungan ini mengurangi peradangan dan memperlambat kerusakan jaringan.
Efek samping obat methotrexate
Kelompok utama efek samping dari methotrexate adalah:
- Masalah gastrointestinal: mual, muntah, diare, sariawan, stomatitis.
- Efek hati: peningkatan enzim hati, risiko jangka panjang fibrosis atau sirosis (jarang terjadi jika dipantau dengan baik).
- Efek darah (sumsum tulang): jumlah sel darah putih rendah, trombosit rendah, anemia, jarang pancytopenia.
- Efek paru: pneumonia interstitial akut atau subakut dan reaksi paru lainnya.
- Risiko infeksi: lebih rentan terhadap infeksi bakteri, jamur, dan virus yang serius.
- Kulit dan rambut: penipisan rambut, ruam kulit, fotosensitivitas; reaksi kulit parah yang jarang terjadi.
- Efek reproduksi dan cacat lahir: toksisitas embrio-fetal dan gangguan kesuburan.
- Efek ginjal: gangguan fungsi ginjal dan, jarang, gagal ginjal akut (pada dosis tinggi).
- Efek sistem saraf: neurotoksisitas yang jarang (terutama pada dosis tinggi atau intratekal).
- Efek samping lainnya: kelelahan, sakit kepala, dan kanker sekunder (jarang).
Selanjutnya, kami akan menjelaskan efek samping dan memberi Anda panduan tentang cara menghindari atau menguranginya.
1. Toksisitas gastrointestinal: mual, muntah, diare, sariawan
Methotrexate mengganggu sel-sel yang membelah cepat di lapisan usus dan mulut karena sel-sel ini bergantung pada jalur folat untuk perbaikan dan pemulihan yang normal. Penipisan folat dan toksisitas mukosa lokal menyebabkan sariawan dan mual.
Di antara orang-orang yang mengonsumsi dosis rendah sekali seminggu untuk kondisi non-kanker, mual, muntah, dan stomatitis terjadi pada sekitar 10%. Gejala mukokutanea (luka mulut, ruam) terjadi dengan tingkat yang lebih tinggi (hingga 30%).
Cara mengurangi risiko ini:
- Konsumsi asam folat atau asam folinat sesuai resep dokter Anda. Beberapa uji coba dan tinjauan sistematis menunjukkan bahwa suplementasi asam folat mengurangi efek samping gastrointestinal dan mukosa tanpa mengurangi efektivitas pengobatan. Regimen yang umum adalah 1 mg per hari atau dosis tunggal 5 mg per minggu pada hari yang terpisah dari methotrexate; ikuti instruksi spesialis Anda.
- Gunakan methotrexate secara parenteral (injeksi) jika efek samping oral tetap ada; injeksi sering menyebabkan mual yang lebih sedikit.
- Tanyakan kepada dokter Anda tentang langkah-langkah anti-mual dan perawatan mulut (berkumur dengan garam dan baking soda, gel topikal).
- Jangan pernah mengonsumsi obat methotrexate setiap hari kecuali diresepkan oleh spesialis; dosis harian karena kesalahan dapat menyebabkan toksisitas yang parah. Label produk memberi peringatan keras tentang kesalahan dosis yang bisa berakibat fatal.
2. Toksisitas hati: peningkatan transaminase, fibrosis (jangka panjang)
Methotrexate mengurangi simpanan folat hati dan dapat menyebabkan perubahan mitokondria dan metabolik yang memberikan stres pada sel-sel hati. Peningkatan transaminase yang berulang mencerminkan stres hepatoseluler ini; dengan paparan kumulatif methotrexate yang sangat besar atau faktor risiko tambahan, fibrosis dapat berkembang.
Meta-analisis uji klinis dan data observasional menunjukkan bahwa kelainan enzim hati cukup umum. Insidensi kejadian merugikan hati adalah sekitar 11% pada pengguna methotrexate. Efek samping serius jangka panjang seperti sirosis jarang terjadi.
Cara mengurangi risiko ini:
- Hindari alkohol; alkohol secara signifikan meningkatkan risiko cedera hati.
- Lakukan tes fungsi hati dan kemudian pantau secara berkala (frekuensi tergantung pada panduan dan faktor risiko Anda). Jika transaminase meningkat secara berulang, dokter Anda dapat menghentikan atau mengurangi dosis dan menyelidiki penyebab hati lainnya.
- Konsumsi suplementasi asam folat yang diresepkan; studi menunjukkan bahwa asam folat mengurangi efek samping hati.
- Jika Anda memiliki hepatitis virus kronis, penyakit hati berlemak, penggunaan alkohol yang berlebihan, atau penyakit hati lainnya, diskusikan obat alternatif – dokter Anda mungkin memilih obat yang berbeda.
- Gunakan dosis efektif terendah dan pertimbangkan rute parenteral jika masalah tetap ada.
3. Penekanan sumsum tulang: sel darah putih rendah, anemia, trombosit rendah, pancytopenia jarang
Methotrexate menghambat sintesis DNA pada sel-sel prekursor sumsum tulang serta pada sel-sel lain yang membelah cepat; penipisan folat memperbesar efek ini.
Pancytopenia yang signifikan secara klinis jarang terjadi tetapi nyata. Tinjauan melaporkan penekanan sumsum tulang yang signifikan secara klinis terjadi pada sekitar 1-2% orang yang mengonsumsi obat methotrexate untuk mengobati rheumatoid arthritis. Risiko meningkat dengan dosis yang lebih tinggi, gangguan ginjal, penggunaan obat yang berinteraksi, dan kesalahan dosis.
Cara mengurangi risiko ini:
- Lakukan tes hitung darah lengkap secara rutin.
- Konsumsi suplementasi asam folat; penggantian folat mengurangi toksisitas hematologis.
- Hindari obat yang berinteraksi yang dapat meningkatkan kadar methotrexate (misalnya, beberapa obat antiinflamasi nonsteroid dapat mengurangi pembersihan ginjal pada dosis tinggi).
- Sesuaikan dosis bagi orang dengan fungsi ginjal yang menurun; hindari penggunaan methotrexate jika fungsi ginjal Anda sangat menurun.
- Jika Anda mengalami demam, sariawan, memar parah, atau perdarahan, segera hubungi dokter Anda untuk tes darah.
4. Toksisitas paru: pneumonia interstitial akut atau subakut
Efek samping ini jarang terjadi. Gejala yang khas adalah batuk kering, sesak napas, dan demam.
Beri tahu dokter Anda jika Anda memiliki penyakit paru sebelumnya sebelum mulai mengonsumsi obat ini.
Jika Anda mengalami batuk, sesak napas, atau demam, segera beri tahu dokter Anda. Jika dokter mencurigai pneumonia terkait methotrexate, mereka akan menghentikan pengobatan dan sering kali memberikan obat kortikosteroid.
Berhenti merokok mengurangi risiko paru secara keseluruhan.
Dokter Anda akan mempertimbangkan risiko jika Anda sudah memiliki penyakit paru interstisial dan mungkin memilih pengobatan alternatif.
5. Risiko infeksi yang meningkat
Methotrexate menekan sistem imun. Penekanan ini mengurangi peradangan yang berbahaya tetapi juga mengurangi kemampuan Anda untuk melawan beberapa infeksi dan dapat memungkinkan reaktivasi infeksi laten seperti hepatitis B atau tuberkulosis.
Infeksi serius dan oportunistik telah dilaporkan dan label produk memperingatkan tentang infeksi yang mengancam jiwa. Risiko tergantung pada dosis, obat komediasi (misalnya kombinasi dengan agen biologis meningkatkan risiko infeksi), dan kondisi kesehatan Anda lainnya.
Cara mengurangi risiko ini:
- Lakukan skrining untuk tuberkulosis laten dan hepatitis virus kronis sebelum Anda mulai mengonsumsi obat methotrexate.
- Pastikan vaksinasi Anda terbaru; hindari vaksin hidup saat Anda mengonsumsi obat methotrexate.
- Laporkan demam, batuk persisten, atau tanda-tanda infeksi lainnya dengan cepat.
6. Efek reproduksi dan teratogenisitas
Karena methotrexate menghambat jalur yang bergantung pada folat yang diperlukan untuk sintesis DNA dan perkembangan embrio, obat ini bersifat teratogenik dan dapat menyebabkan keguguran serta kelainan bawaan.
Methotrexate menyebabkan toksisitas embrio-fetal jika diberikan kepada wanita hamil; akibatnya, obat ini dikontraindikasikan selama kehamilan untuk penyakit non-kanker. Panduan profesional merekomendasikan agar pria dan wanita menghentikan pengobatan methotrexate sebelum mencoba konsepsi – umumnya setidaknya tiga bulan untuk pria dan setidaknya satu siklus ovulasi (sering direkomendasikan tiga bulan) untuk wanita.
Jika Anda hamil, merencanakan kehamilan, atau menyusui, jangan gunakan methotrexate untuk penyakit non-kanker. Gunakan langkah-langkah kontrasepsi yang efektif selama Anda mengonsumsi obat dan sampai spesialis Anda menyatakan aman untuk menghentikannya.
Jika kehamilan terjadi saat Anda mengonsumsi obat methotrexate, hubungi dokter Anda segera.
7. Efek ginjal
Ginjal mengeluarkan methotrexate. Penurunan pembersihan ginjal atau obat-obatan yang menurunkan pembersihan ginjal dapat meningkatkan konsentrasi methotrexate dan meningkatkan toksisitas.
Toksisitas ginjal yang parah dan gagal ginjal yang jarang dan tidak dapat dipulihkan terjadi terutama dengan regimen dosis tinggi yang digunakan dalam onkologi, tetapi bahkan terapi dosis rendah dapat menyebabkan masalah ginjal jika ada risiko lain atau kesalahan dosis terjadi. Label produk memperingatkan tentang pemantauan ginjal.
8. Efek samping pada kulit dan rambut, reaksi kulit parah yang jarang dan kanker sekunder
Efek pada sel kulit yang membelah cepat menyebabkan penipisan rambut dan ruam kulit. Dalam kasus yang jarang, pengawasan imun yang terganggu terkait dengan gangguan limfoproliferatif. Reaksi kulit yang sangat jarang tetapi parah dapat mengancam jiwa.
Penipisan rambut dan ruam kulit ringan adalah hal yang umum. Reaksi serius seperti sindrom Stevens-Johnson sangat jarang. Dokumen informasi produk melaporkan adanya kanker sekunder tetapi risikonya dalam pasien penyakit rematik yang dipantau dengan baik rendah.
Cara mengurangi risiko ini:
- Gunakan pelindung matahari; methotrexate dapat meningkatkan fotosensitivitas.
- Laporkan ruam kulit baru atau parah segera.
- Jika spesialis Anda meresepkan obat lain yang memodifikasi sistem imun, diskusikan pengawasan kanker jangka panjang sesuai kebutuhan.
Siapa yang tidak boleh menggunakan methotrexate? Apa obat alternatifnya?
Anda tidak boleh menggunakan methotrexate dalam salah satu kasus berikut, kecuali spesialis memberikan alasan yang sangat jelas dan pemantauan yang ketat:
- Anda hamil atau menyusui, atau Anda merencanakan kehamilan dalam waktu dekat.
- Anda memiliki penyakit hati yang parah, hepatitis virus aktif, atau penggunaan alkohol berat.
- Anda memiliki gangguan ginjal yang parah (dokter Anda biasanya akan menghindari methotrexate jika laju filtrasi glomerulus Anda di bawah ambang batas tertentu).
- Anda memiliki kelainan darah yang parah atau penekanan sumsum tulang yang tidak terkontrol.
- Anda memiliki infeksi serius yang aktif atau bukti laboratorium defisiensi imun.
- Anda memiliki hipersensitivitas yang diketahui terhadap methotrexate.
Jika methotrexate tidak cocok untuk Anda, dokter Anda mungkin membahas obat alternatif berdasarkan penyakit yang diobati dan risiko individu Anda:
- Untuk arthritis inflamasi (misalnya rheumatoid arthritis): pertimbangkan sulfasalazine atau hidroksiklorokuin (kedua obat ini sering digunakan saat kehamilan direncanakan), atau leflunomid sebagai opsi oral lainnya (tetapi leflunomid juga memiliki risiko hati dan kehamilan). Agen biologis yang memodifikasi penyakit (misalnya obat penghambat tumor nekrosis faktor seperti etanercept atau adalimumab, atau agen biologis lainnya seperti abatacept, rituximab, atau tocilizumab) adalah obat alternatif yang efektif ketika obat oral tidak cocok atau tidak efektif; dokter Anda akan mempertimbangkan risiko infeksi dan kanker dengan pilihan tersebut.
- Untuk psoriasis: opsi termasuk terapi topikal, fototerapi, siklosporin, agen biologis, atau acitretin tergantung pada tingkat keparahan dan rencana kehamilan.
- Bagi orang dengan penyakit hati atau penggunaan alkohol: dokter Anda biasanya akan menghindari methotrexate dan memilih obat alternatif yang tidak memiliki risiko hati yang sama.
Selalu diskusikan obat alternatif dengan spesialis Anda; mereka akan memilih berdasarkan tingkat keparahan penyakit Anda, rencana kehamilan, risiko infeksi, dan kondisi kesehatan lainnya.
