Phenprocoumon (Marcumar) adalah obat antikoagulan oral yang memiliki efek jangka panjang, yang termasuk dalam kelas obat 4-hidroksikumarin. Obat Phenprocoumon juga dipasarkan dengan nama dagang Marcumar, Marcoumar, dan Falithrom.
Phenprocoumon diklasifikasikan sebagai antagonis vitamin K (VKA), yang berarti obat ini bekerja dengan menghambat kemampuan tubuh untuk menggunakan vitamin K — suatu nutrisi yang penting untuk pembekuan darah.
Secara lebih spesifik, phenprocoumon menghambat enzim yang disebut vitamin K epoxide reductase (VKORC1). Dalam keadaan normal, enzim ini mendaur ulang vitamin K menjadi bentuk aktif (direduksi), yang diperlukan sebagai kofaktor bagi hati untuk mensintesis faktor pembekuan darah II (prothrombin), VII, IX, dan X, serta protein antikoagulan C dan S. Dengan menghalangi VKORC1, phenprocoumon menghabiskan bentuk aktif dari vitamin K, secara progresif mengurangi produksi semua faktor pembekuan ini. Akibatnya, darah membutuhkan waktu yang jauh lebih lama untuk membeku, yang merupakan efek terapeutik yang diinginkan.
Karena obat phenprocoumon (Marcumar) bekerja secara tidak langsung — dengan mengurangi faktor pembekuan darah daripada menghambatnya secara langsung — waktu onset aksinya cukup lambat (48–72 jam). Efeknya juga berlangsung sangat lama: phenprocoumon memiliki waktu paruh eliminasi yang sangat panjang, sekitar 6–7 hari (150–160 jam), hampir empat kali lebih lama dibandingkan warfarin. Ini berarti bahwa bahkan setelah Anda berhenti mengonsumsi obat, efek antikoagulan tetap ada selama beberapa hari atau bahkan hingga 2 minggu.
Efek samping obat phenprocoumon (Marcumar)
Berikut ini adalah efek samping yang dilaporkan terkait terapi phenprocoumon:
- Pendarahan (hemorrhage) — efek samping yang paling umum
- Nekrosis kulit (kematian jaringan)
- Sindrom jari kaki ungu
- Kerontokan rambut yang dapat kembali
- Sakit kepala dan mual
- Reaksi alergi kulit (ruam, urtikaria, dermatitis)
- Kerusakan hati (hepatotoksisitas).
Di bawah ini, kami menjelaskan efek samping tersebut dan memberikan panduan tentang cara menghindari atau menguranginya.
1. Pendarahan (hemorrhage)
Pendarahan adalah konsekuensi farmakologis yang langsung dan tak terhindarkan dari antikoagulasi. Dengan menekan produksi faktor pembekuan II, VII, IX, dan X, obat phenprocoumon (Marcumar) mengganggu proses koagulasi pada berbagai titik. Ketika rasio normalisasi internasional (INR) meningkat di atas rentang terapeutik (umumnya 2.0–3.5, tergantung indikasi), kemampuan darah untuk membentuk bekuan sangat berkurang sehingga bahkan trauma kecil — atau terkadang tanpa trauma sama sekali — dapat menyebabkan pendarahan. Saluran pencernaan dan saluran kemih adalah yang paling sering terkena; manifestasi yang paling berbahaya adalah pendarahan intrakranial.
Pendarahan terjadi pada sekitar 15% orang yang mengonsumsi obat phenprocoumon. Pendarahan dapat berupa mimisan ringan, memar, atau bahkan pendarahan yang mengancam jiwa di otak, dinding usus, kelenjar adrenal, rongga pleura, perikardium, atau ruang subdural. Sebuah studi besar yang dilakukan di empat rumah sakit Jerman dari tahun 2000 hingga 2008 menemukan bahwa reaksi obat merugikan yang terkait dengan phenprocoumon menyumbang 12,4% dari seluruh rawat inap yang disebabkan reaksi obat yang merugikan. Dari 851 pasien tersebut, 85% dirawat karena pendarahan, yang paling umum terjadi di saluran pencernaan (482 pasien), dan 8 pasien meninggal sebagai akibatnya.
Untuk mencegah efek samping ini, Anda harus:
- Memeriksa INR Anda secara teratur dan menjaga agar tetap dalam rentang yang ditentukan.
- Memberitahukan dokter Anda tentang semua obat lain yang Anda konsumsi, termasuk obat yang dijual bebas dan suplemen, karena banyak zat (termasuk aspirin, obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), dan beberapa antibiotik) secara signifikan meningkatkan risiko pendarahan.
- Menghindari makanan dan suplemen herbal yang memiliki aktivitas antikoagulan atau antiplatelet, seperti bawang putih, jahe, ginkgo biloba, dan danshen.
- Mempertahankan asupan vitamin K yang konsisten (ditemukan dalam sayuran berdaun hijau seperti bayam, kale, dan brokoli). Meningkatkan atau mengurangi asupan makanan ini secara drastis dapat membuat INR Anda tidak stabil.
- Segera laporkan kepada dokter jika terjadi pendarahan yang tidak biasa atau berkepanjangan, darah dalam urin atau tinja Anda, atau memar yang tidak terduga.
- Jika Anda mengonsumsi obat phenprocoumon dan memerlukan operasi, dokter Anda harus menghentikan obat terlebih dahulu dan menjembatani terapi dengan heparin berat molekul rendah (LMWH) selama hingga dua minggu sebelumnya.
2. Nekrosis kulit (nekrosis warfarin/coumarin)
Nekrosis kulit adalah komplikasi paradoks dan serius yang biasanya terjadi dalam 3-4 hari setelah Anda mulai mengonsumsi obat phenprocoumon (Marcumar). Meskipun obat ini dimaksudkan untuk mengurangi pembekuan, ia awalnya menekan protein C dan protein S — dua protein antikoagulan alami yang bergantung pada vitamin K — sebelum secara efektif mengurangi faktor pro-pembekuan. Efek ini menciptakan keadaan prothrombotik sementara. Pada individu yang rentan, terutama mereka yang memiliki defisiensi protein C atau S yang sudah ada sebelumnya, gumpalan darah kecil (mikrothrombi) terbentuk di pembuluh darah kecil yang menyuplai kulit, memutus aliran darah dan menyebabkan kematian jaringan lokal. Area yang paling sering terkena adalah payudara, bokong, paha, dan batang tubuh.
Efek samping ini jarang terjadi, terjadi pada sekitar 0,05% orang yang mengonsumsi obat antikoagulan coumarin. Namun, ini dapat mengancam jiwa jika berkembang menjadi penghancuran jaringan yang luas, dan mungkin memerlukan debridement bedah atau, dalam kasus parah, amputasi.
Cara mencegah efek samping ini:
- Jika Anda diketahui memiliki defisiensi protein C atau S, atau gangguan trombofilik lainnya, beri tahu dokter Anda sebelum memulai pengobatan dengan phenprocoumon.
- Memulai terapi dengan dosis awal yang rendah bersamaan dengan jembatan heparin (daripada memulai dengan dosis muatan yang besar) secara signifikan mengurangi risiko, karena Anda akan membiarkan faktor pembekuan menurun secara lebih bertahap bersamaan dengan protein C dan S.
- Jika Anda mengalami lesi kulit yang menyakitkan, tidak berwarna, atau tidak sembuh selama beberapa hari pertama terapi, segera cari perhatian medis. Pengakuan dini dan penghentian obat dapat mencegah perkembangan kematian jaringan yang penuh ketebalan.
- Bagi pasien yang telah mengalami komplikasi ini, obat antikoagulan oral langsung (DOAC) seperti rivaroxaban atau apixaban, atau dalam beberapa kasus dabigatran, merupakan alternatif obat yang lebih aman.
3. Sindrom jari kaki ungu
Sindrom jari kaki ungu disebabkan oleh mikroemboli kolesterol — potongan kecil plak kaya kolesterol yang terlepas dari dinding arteri (plak atheromatous) dan bergerak menuju pembuluh darah kecil di kaki. Efek antikoagulan dari phenprocoumon tampaknya membuat plak arteri yang ada menjadi tidak stabil, melepaskan emboli kolesterol ini. Emboli ini menghalangi sirkulasi di pembuluh kecil yang menyuplai jari kaki, menyebabkan perubahan warna biru-ungu yang khas di permukaan telapak (sol) dan sisi jari kaki. Perubahan warna tersebut memudar dengan tekanan dan hilang saat Anda mengangkat kaki.
Sindrom jari kaki ungu biasanya berkembang 3 hingga 8 minggu setelah memulai terapi antikoagulan coumarin. Dalam beberapa kasus, hal ini dapat kembali normal jika ditangkap lebih awal dan obat dihentikan; dalam kasus lain, dapat berkembang menjadi gangren yang memerlukan amputasi.
Sindrom jari kaki ungu sangat jarang terjadi.
4. Kerontokan rambut yang dapat kembali
Kerontokan rambut yang terkait dengan antikoagulan coumarin dianggap berkaitan dengan telogen effluvium. Ini adalah kondisi di mana proporsi folikel rambut yang lebih besar dari biasanya secara prematur memasuki fase istirahat (telogen) dari siklus pertumbuhan, yang mengarah pada kerontokan rambut yang menyebar. Mekanisme di mana obat phenprocoumon memicu kondisi ini belum sepenuhnya dipahami. Beberapa peneliti menyarankan bahwa aktivitas antikoagulan yang sama dari semua obat heparin dan coumarin mengganggu mikrosirkulasi folikel rambut; peneliti lain berpendapat bahwa alasannya adalah efek metabolik langsung pada sel folikel yang berkembang biak dengan cepat.
Kerontokan rambut tidak sering terjadi dan bersifat reversible; rambut akan tumbuh kembali setelah Anda berhenti mengonsumsi obat.
5. Sakit kepala dan mual
Sakit kepala dan mual adalah efek samping yang tidak umum dari obat phenprocoumon (Marcumar). Mual, bersama dengan diare, kram perut, dan anoreksia, dianggap mencerminkan efek iritasi gastrointestinal langsung dari obat.
Perlu dicatat bahwa sakit kepala baru atau berat yang tiba-tiba pada orang-orang yang mengonsumsi obat phenprocoumon harus dianggap sangat serius, karena dapat menandakan pendarahan intrakranial daripada efek samping yang tidak berbahaya.
Anda harus mengonsumsi obat phenprocoumon saat makan atau dengan segelas air untuk mengurangi ketidaknyamanan gastrointestinal. Jika mual atau sakit kepala berlanjut dan mengganggu, diskusikan dengan dokter Anda apakah penyesuaian dosis atau beralih ke obat antikoagulan alternatif adalah langkah yang tepat.
6. Kerusakan hati (hepatotoksisitas)
Kerusakan hati yang disebabkan oleh phenprocoumon dianggap idiosinkratik — artinya, tidak dapat diprediksi dan tidak terjadi sebagai konsekuensi yang bergantung pada dosis dari aksi farmakologis obat ini. Sebaliknya, tampaknya melibatkan reaksi hipersensitivitas imun atau metabolik pada beberapa individu. Hati memetabolisme phenprocoumon terutama melalui enzim CYP2C9 dan CYP3A4, dan diyakini bahwa metabolit reaktif yang terbentuk selama proses ini dapat memicu serangan yang dimediasi imun terhadap jaringan hati. Kerusakan bisa mulai dari kolestatik (obstruksi aliran empedu) hingga hepatosit (kematian sel). Perlu dicatat bahwa tampaknya ada sensitivitas silang antara phenprocoumon dan warfarin — orang yang mengalami kerusakan hati akibat satu obat dapat bereaksi serupa jika beralih ke obat lainnya. Onset kerusakan hati dengan phenprocoumon dapat tertunda selama beberapa bulan.
Kerusakan hati terjadi pada sekitar 0,2% orang yang mengonsumsi obat phenprocoumon (Marcumar).
Siapa yang sebaiknya tidak mengonsumsi obat phenprocoumon (Marcumar)?
Obat phenprocoumon dikontraindikasikan (sebaiknya tidak digunakan) bagi kelompok pasien berikut, karena risiko jelas melebihi potensi manfaatnya.
Wanita hamil. Phenprocoumon dapat dengan mudah melintasi penghalang plasenta dan dapat menyebabkan sindrom warfarin janin (juga disebut sebagai embriopati coumarin) selama trimester pertama — termasuk kelainan wajah, cacat tulang, kelainan mata, dan kecacatan intelektual. Pada trimester kedua dan ketiga, obat ini dapat menyebabkan pendarahan janin, termasuk pendarahan intrakranial, dan terkait dengan kematian janin.
Pasien dengan kondisi pendarahan aktif atau berisiko tinggi. Pada pasien dengan kondisi pendarahan, diatesis pendarahan berat (kecenderungan untuk berdarah secara abnormal), tukak lambung, aneurisma aorta atau otak, endokarditis bakterial, atau mereka yang baru saja menjalani operasi otak atau mata, efek antikoagulan phenprocoumon dapat mengubah kecenderungan pendarahan yang sudah berbahaya menjadi pendarahan yang mengancam jiwa.
Pasien dengan penyakit hati yang parah. Karena obat phenprocoumon dimetabolisme di hati dan bekerja dengan menekan faktor pembekuan yang diproduksi hati, gangguan hati yang parah menciptakan dua risiko berbahaya: obat tidak dibersihkan dengan baik (menyebabkan akumulasi dan toksisitas) dan hati yang sudah terganggu memproduksi bahkan lebih sedikit faktor pembekuan, secara dramatis meningkatkan risiko pendarahan yang tidak terkontrol.
Pasien dengan defisiensi protein C atau protein S. Pasien yang kekurangan protein C atau S berisiko jauh lebih tinggi untuk mengalami nekrosis kulit yang diinduksi coumarin saat memulai terapi, karena keadaan prothrombotik sementara yang diciptakan pada hari-hari pertama pengobatan.
