Bagaimana atorvastatin dapat menyebabkan kerusakan otot?

Atorvastatin, obat statin yang banyak diresepkan, digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol dan mengurangi risiko kejadian kardiovaskular seperti serangan jantung dan stroke. Meskipun umumnya dapat ditoleransi dengan baik, dalam kasus yang jarang terjadi, atorvastatin dapat menyebabkan kerusakan otot, kondisi serius yang dikenal secara medis sebagai rabdomiolisis.

Apa itu rabdomiolisis?

Rabdomiolisis adalah kondisi medis serius yang terjadi ketika jaringan otot rangka mengalami kerusakan dengan cepat, melepaskan konten intraseluler seperti mioglobin, kreatin kinase (CK), kalium, dan laktat dehidrogenase (LDH) ke dalam aliran darah. Kondisi ini dapat mengakibatkan komplikasi seperti:

• Kerusakan ginjal akut akibat toksisitas ginjal yang disebabkan oleh mioglobin
• Ketidakseimbangan elektrolit (misalnya, hiperkalemia, hipokalsemia)
• Aritmia jantung
• Asidosis metabolik

Tanda kunci dalam diagnosis:

• Tingkat kreatin kinase serum (CK) lebih dari 5 kali lebih tinggi dari batas atas rentang normal
• Mioglobin serum yang meningkat
• Urine berwarna gelap (mioglobinuria)
• Nyeri otot dan kelemahan otot

Apa itu obat atorvastatin dan bagaimana cara kerjanya?

Atorvastatin termasuk dalam kelas obat statin. Obat ini bekerja dengan menghambat enzim di hati yang dikenal sebagai HMG-CoA reduktase. Enzim ini memainkan peran kunci dalam produksi kolesterol. Dengan menghalangi enzim ini, atorvastatin mengurangi jumlah kolesterol yang diproduksi, sehingga menurunkan kadar kolesterol LDL “jahat” dan trigliserida, sambil meningkatkan kolesterol HDL “baik”.

Meskipun obat statin menargetkan enzim hati, mereka juga dapat mempengaruhi sel-sel otot rangka, yang dapat menyebabkan kerusakan otot (rabdomiolisis) dalam kasus-kasus jarang.

Bagaimana atorvastatin dapat menyebabkan kerusakan otot?

Atorvastatin dapat menyebabkan miotoksisitas dan memicu rabdomiolisis melalui mekanisme berikut.

1. Gangguan jalur mevalonat dalam sel otot

Jalur mevalonat, yang dihambat oleh obat statin, juga bertanggung jawab dalam sintesis beberapa molekul penting lainnya selain kolesterol:

• Ubiquinone (Koenzim Q10): Ubiquinone memainkan peran penting dalam produksi energi mitokondria.
• Dolikol dan protein prenilasi: Molekul ini berpartisipasi dalam proses sinyal intraseluler dan mempertahankan integritas membran.

Efek:

Penurunan KoQ10 → Disfungsi mitokondria → ↓ ATP → Kerusakan sel otot → Nekrosis

2. Peningkatan stres oksidatif pada jaringan otot

Obat statin dapat meningkatkan pembentukan spesies oksigen reaktif dalam sel otot. Penurunan kadar KoQ10 (sebagai antioksidan) memperburuk efek ini, yang mengarah pada:

• Pemerosotan lipid membran sel
• Oksidasi protein
• Kerusakan DNA

Perubahan ini meningkatkan risiko apoptosis dan nekrosis sel otot, yang berkontribusi pada rabdomiolisis.

3. Gangguan homeostasis kalsium

Obat statin dapat mengganggu penanganan kalsium dalam sel otot, yang mengarah pada:

• Peningkatan kadar kalsium intraseluler
• Aktivasi protease dan fosfolipase
• Pemecahan struktur seluler

Gangguan ini berkontribusi pada degradasi serat otot dan nekrosis.

4. Predisposisi genetik

Beberapa orang membawa varian gen yang membuat mereka lebih rentan terhadap miopati yang disebabkan oleh statin. Contohnya:

• Varian gen SLCO1B1 (c.521T>C): Varian gen ini mempengaruhi penyerapan statin di hati, sehingga meningkatkan konsentrasi darah.
• Varian gen CYP3A4 dan CYP3A5: Varian gen ini mempengaruhi metabolisme atorvastatin.

Perbedaan genetik ini dapat meningkatkan kadar obat dalam plasma, sehingga meningkatkan risiko toksisitas pada jaringan otot.

Apakah atorvastatin sering menyebabkan rabdomiolisis?

Rabdomiolisis adalah efek samping yang sangat jarang dari atorvastatin. Sebagian besar pasien hanya mengalami gejala ringan seperti nyeri otot.

Data kejadian

Sebuah meta-analisis besar yang diterbitkan di jurnal The Lancet (2010) yang melibatkan lebih dari 90.000 peserta menemukan bahwa cedera otot serius (yaitu, rabdomiolisis) terjadi pada kurang dari 1 per 10.000 pasien per tahun yang mengonsumsi dosis standar atorvastatin.

Risiko berdasarkan dosis obat

• 10–20 mg/hari: risiko minimal
• 40 mg/hari: risiko sedikit meningkat
• 80 mg/hari: risiko lebih tinggi, terutama jika dikombinasikan dengan obat lain

Faktor yang meningkatkan risiko rabdomiolisis

Beberapa faktor yang terkait dengan pasien dan dengan obat tersebut meningkatkan risiko.

Faktor risiko terkait pasien:

• Usia > 65 tahun
• Gangguan ginjal atau hati
• Hipotiroidisme
• Kekurangan cairan
• Penyalahgunaan alkohol
• Aktivitas fisik tinggi atau trauma
• Predisposisi genetik

Faktor risiko terkait obat:

• Dosis statin tinggi
• Interaksi dengan obat-obatan ini (terutama penghambat CYP3A4): Klaritromisin, Eritromisin, Ketokonazol, Ritonavir, Verapamil, dan jus grapefruit

Obat-obatan di atas menghambat metabolisme atorvastatin, meningkatkan konsentrasi plasma dan toksisitasnya.

Tanda dan gejala yang harus diwaspadai

Pasien yang mengonsumsi obat atorvastatin harus memperhatikan tanda-tanda awal cedera otot:

• Nyeri otot atau kelemahan otot
• Urine berwarna gelap atau berwarna cola
• Kelelahan atau malaise
• Penurunan keluaran urine

Cara mencegah rabdomiolisis yang disebabkan statin

1. Mulailah dengan dosis obat terendah yang efektif

– Mulailah dengan 10 atau 20 mg/hari, terutama pada pasien dengan risiko tinggi

– Pantau respons dan efek samping sebelum meningkatkan dosis obat

2. Pantau kadar CK

– Periksa kadar CK sebelum memulai pengobatan

– Periksa kembali kadar CK jika gejala otot muncul

– Pertimbangkan untuk menghentikan pengobatan jika kadar CK meningkat hingga 10 kali, atau jika gejala berat berkembang

3. Skrining dan pengobatan hipotiroidisme

Hipotiroidisme yang tidak diobati meningkatkan risiko cedera otot yang disebabkan statin.

4. Tinjau interaksi obat

Hindari atau monitor dengan ketat obat-obatan yang menghambat CYP3A4 jika dikombinasikan dengan atorvastatin.

5. Pertimbangkan untuk beralih ke obat statin lain atau obat non-statin

– Pravastatin dan rosuvastatin memiliki risiko toksisitas otot yang lebih rendah

– Ezetimibe, penghambat PCSK9, atau asam bempedoic dapat menjadi alternatif untuk pasien berisiko tinggi

Apa yang harus dilakukan jika rabdomiolisis terjadi

Lakukan hal-hal berikut segera:

• Hentikan penggunaan obat atorvastatin segera
• Rawat pasien di rumah sakit untuk pemantauan dan terapi infus cairan
• Perbaiki ketidakseimbangan elektrolit
• Pantau fungsi ginjal (kreatinin, BUN, keluaran urine)
• Pertimbangkan dialisis jika kerusakan ginjal akut parah

Ringkasan

Rabdomiolisis akibat obat atorvastatin adalah komplikasi yang jarang tetapi berpotensi mengancam jiwa. Komplikasi ini dihasilkan dari interaksi faktor biokimia dan genetik yang menyebabkan cedera sel otot.

Sebagian besar pasien dapat mentoleransi obat atorvastatin dengan baik, terutama pada dosis yang lebih rendah. Namun, kesadaran akan faktor risiko dan pemantauan yang cermat penting untuk deteksi dini dan pencegahan komplikasi serius seperti rabdomiolisis.