Kanker Kolorektal Nonpolipotik Herediter (Sindrom Lynch)

Kanker kolorektal non-poliposis herediter (HNPCC), juga dikenal sebagai Sindrom Lynch, adalah kondisi genetik autosomal dominan yang terkait dengan risiko tinggi kanker usus besar serta kanker lainnya termasuk kanker endometrium (yang kedua paling umum), ovarium, lambung, usus kecil, saluran hepatobiliari, saluran kemih atas, otak, dan kulit. Risiko yang meningkat untuk kanker ini disebabkan oleh mutasi yang diwariskan yang mengganggu perbaikan ketidakcocokan DNA. Ini adalah jenis sindrom kanker.

Gejala Sindrom Lynch

Risiko kanker

Risiko seumur hidup dan usia rata-rata saat diagnosis untuk kanker yang terkait dengan sindrom Lynch

Selain jenis kanker yang disebutkan dalam tabel di atas, diketahui bahwa sindrom Lynch juga berkontribusi terhadap peningkatan risiko kanker usus kecil, kanker pankreas, kanker ureter/ pelvis ginjal, kanker saluran empedu, kanker otak, dan neoplasma sebaceous. Risiko kanker prostat dan kanker payudara juga telah dikaitkan dengan sindrom Lynch, meskipun hubungan ini belum sepenuhnya dipahami.

Dua pertiga dari kanker kolorektal terjadi di kolong proksimal dan tanda serta gejala yang umum termasuk darah dalam tinja, diare atau sembelit, serta penurunan berat badan yang tidak diinginkan. Usia rata-rata diagnosis kanker kolorektal adalah 44 untuk anggota keluarga yang memenuhi kriteria Amsterdam. Usia rata-rata diagnosis kanker endometrium sekitar 46 tahun. Di antara wanita dengan HNPCC yang memiliki kedua kanker kolorektal dan endometrium, sekitar setengahnya muncul pertama kali dengan kanker endometrium, menjadikannya sebagai kanker pengenal yang paling umum pada sindrom Lynch. Gejala paling umum dari kanker endometrium adalah perdarahan vagina yang tidak normal. Di HNPCC, usia rata-rata diagnosis kanker lambung adalah 56 tahun dengan adenokarsinoma tipe intestinal menjadi patologi yang paling umum dilaporkan. Kanker ovarium yang terkait dengan HNPCC memiliki usia rata-rata diagnosis 42,5 tahun; sekitar 30% didiagnosis sebelum usia 40 tahun.

Variasi signifikan dalam tingkat kanker telah ditemukan tergantung pada mutasi yang terlibat. Hingga usia 75 tahun, risiko kanker kolorektal, kanker endometrium, kanker ovarium, kanker saluran pencernaan atas (lambung, duodenum, saluran empedu atau pankreas), kanker saluran kemih, kanker prostat, dan tumor otak adalah sebagai berikut: untuk mutasi MLH1, risikonya adalah 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17%, dan 1% masing-masing; untuk mutasi MSH2, risikonya adalah 57%, 17%, 10%, 25%, 32%, dan 5% masing-masing; untuk mutasi MSH6, risikonya adalah 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18%, dan 1% masing-masing.

Genetika

HNPCC diwariskan secara dominan autosomal. Ciri khas dari HNPCC adalah kerusakan perbaikan ketidakcocokan DNA, yang menyebabkan laju perubahan satu nukleotida dan ketidakstabilan mikrosatelit yang meningkat, juga dikenal sebagai MSI-H (H berarti “tinggi”). MSI dapat dikenali dalam spesimen kanker di laboratorium patologi. Sebagian besar kasus mengakibatkan perubahan dalam panjang pengulangan dinukleotida dari basa nukleotida sitosin dan adenin (urutan: CACACACACA…).

Empat gen utama yang terlibat dalam HNPCC biasanya mengkode protein yang membentuk dimer untuk berfungsi:

1. Protein MLH1 berdimer dengan protein PMS2 untuk membentuk MutLα, yang mengkoordinasikan pengikatan protein lain yang terlibat dalam perbaikan ketidakcocokan seperti DNA helicase, protein pengikat DNA untai tunggal (RPA), dan DNA polymerases.
2. Protein MSH2 berdimer dengan protein MSH6, yang mengidentifikasi ketidakcocokan melalui model clamp geser, yaitu protein untuk memindai kesalahan.

Pemudaran salah satu gen untuk dimer protein mengganggu fungsi protein tersebut. Keempat gen ini terlibat dalam perbaikan kesalahan (perbaikan ketidakcocokan), sehingga disfungsi gen dapat menyebabkan ketidakmampuan untuk memperbaiki kesalahan replikasi DNA dan menyebabkan HNPCC. HNPCC diketahui terkait dengan mutasi lain dalam gen yang terlibat dalam jalur perbaikan ketidakcocokan DNA:

Kebanyakan orang dengan HNPCC mewarisi kondisi ini dari orang tua. Namun, karena penetransi yang tidak lengkap, usia diagnosis kanker yang bervariasi, pengurangan risiko kanker, atau kematian dini, tidak semua orang dengan mutasi gen HNPCC memiliki orang tua yang menderita kanker. Beberapa orang mengembangkan HNPCC secara de-novo dalam generasi baru, tanpa mewarisi gen tersebut. Orang-orang ini sering kali hanya teridentifikasi setelah mengembangkan kanker kolorektal di usia dini. Orang tua dengan HNPCC memiliki kemungkinan 50% untuk mewariskan mutasi genetik tersebut kepada setiap anak. Penting untuk dicatat bahwa mutasi berbahaya pada salah satu gen MMR saja tidak cukup untuk menyebabkan kanker, namun mutasi lebih lanjut pada gen penekan tumor lainnya juga perlu terjadi.

Diagnosis Sindrom Lynch

Diagnosis sindrom Lynch diterapkan pada orang dengan mutasi DNA germline pada salah satu gen MMR (MLH1, MSH2, MSH6, dan PMS2) atau gen EPCAM, yang diidentifikasi melalui pengujian genetik. Kandidat untuk pengujian genetik germline dapat diidentifikasi melalui kriteria klinis seperti Kriteria Klinis Amsterdam dan Pedoman Bethesda, atau melalui analisis tumor dengan imunohistokimia (IHC), atau pengujian ketidakstabilan mikrosatelit (MSI). Di AS, asosiasi profesional merekomendasikan pengujian untuk setiap kanker kolorektal untuk MSI atau IHC sebagai skrining untuk sindrom Lynch, tetapi ini tidak selalu dilakukan karena biaya dan batasan sumber daya. Pengujian genetik tersedia secara komersial dan terdiri dari tes darah.

Imunohistokimia

Imunohistokimia (IHC) adalah metode yang dapat digunakan untuk mendeteksi ekspresi protein perbaikan ketidakcocokan (MMR) yang abnormal dalam tumor yang terkait dengan sindrom Lynch. Walaupun tidak diagnostik sindrom Lynch, itu dapat memainkan peran dalam mengidentifikasi orang yang seharusnya menjalani pengujian germline. Dua metode implementasi pengujian IHC termasuk pengujian berbasis usia dan pengujian universal untuk semua orang. Saat ini, tidak ada kesepakatan luas mengenai metode skrining mana yang harus digunakan. Pengujian berbasis usia untuk IHC telah disarankan sebagian karena analisis biaya-manfaat, sedangkan pengujian universal untuk semua orang dengan kanker kolorektal memastikan bahwa orang dengan sindrom Lynch tidak terlewatkan. Untuk mengatasi biaya, peneliti sedang mencoba untuk memprediksi MSI atau IHC langsung dari cara tumor terlihat di bawah mikroskop, tanpa melakukan pengujian molekuler.

Ketidakstabilan Mikrosatelit

Mutasi dalam sistem perbaikan ketidakcocokan DNA dapat menyebabkan kesulitan dalam mentransmisikan wilayah dalam DNA yang mengandung pola pengulangan dua atau tiga nukleotida (mikrosatelit), yang disebut juga sebagai ketidakstabilan mikrosatelit (MSI). MSI diidentifikasi melalui ekstraksi DNA dari sampel jaringan tumor dan sampel jaringan normal yang diikuti oleh analisis PCR dari wilayah mikrosatelit. Analisis MSI dapat digunakan untuk mengidentifikasi orang-orang yang mungkin memiliki sindrom Lynch dan mengarahkan mereka untuk pengujian lebih lanjut.

Klasifikasi

Tiga kelompok utama kanker MSI-H (ketidakstabilan mikrosatelit – MSI) dapat dikenali berdasarkan kriteria histopatologis:

• Kanker yang kurang terdeduksi di sisi kanan
• Kanker mukin di sisi kanan
• Adenokarsinoma di lokasi mana pun yang menunjukkan tingkat limfosit intraepitelial (TIL) terukur

Kriteria histopatologis tidak cukup sensitif untuk mendeteksi MSI dari histologi tetapi peneliti sedang mencoba menggunakan kecerdasan buatan untuk memprediksi MSI dari histologi.

Selain itu, HNPCC dapat dibagi menjadi sindrom Lynch I (kanker kolorektal famili) dan sindrom Lynch II (HNPCC yang terkait dengan kanker lainnya dari saluran pencernaan atau sistem reproduksi).

Pencegahan

Tes skrining

Pemdaian genetik dan pengujian genetik dianjurkan untuk keluarga yang memenuhi kriteria Amsterdam, lebih baik sebelum berkembangnya kanker kolorektal.

Kanker kolorektal

Kolonoskopi dianjurkan sebagai metode pencegahan untuk surveilans bagi individu yang memiliki sindrom Lynch, atau gen terkait LS. Secara spesifik, disarankan agar kolonoskopi dimulai pada usia 20–25 tahun untuk pembawa mutasi MLH1 dan MSH2 dan 35 tahun untuk pembawa mutasi MSH6 dan PMS2. Pemantauan kolonoskopik harus dilakukan dengan interval 1-2 tahun untuk pasien sindrom Lynch.

Kanker endometrium/ovarium

Ultrasonografi transvaginal dengan atau tanpa biopsi endometrium dianjurkan setiap tahun untuk skrining kanker ovarium dan endometrium. Untuk wanita dengan sindrom Lynch, tes darah CA-125 dapat digunakan untuk skrining kanker ovarium, namun data mengenai efektivitas tes ini dalam mengurangi mortalitas terbatas.

Kanker lainnya

Juga ada strategi untuk mendeteksi kanker lainnya lebih awal atau mengurangi kemungkinan mengembangkannya yang dapat didiskusikan oleh orang-orang dengan sindrom Lynch dengan dokter mereka, namun efektivitasnya tidak jelas. Opsi ini mencakup:

• Endoskopi atas untuk mendeteksi kanker lambung dan usus kecil setiap 3–5 tahun, dimulai pada usia 30 tahun di paling awal (lebih baik dalam pengaturan penelitian)
• Analisis urine tahunan untuk mendeteksi kanker kandung kemih, dimulai pada usia 30 tahun di paling awal (lebih baik dalam pengaturan penelitian)
• Pemeriksaan fisik dan neurologis tahunan untuk mendeteksi kanker di sistem saraf pusat (otak atau sumsum tulang belakang), dimulai pada usia 25 tahun di paling awal

Kriteria Amsterdam

Kriteria berikut adalah kriteria Amsterdam dalam mengidentifikasi kandidat berisiko tinggi untuk pengujian genetik molekuler:

Kriteria Amsterdam I (semua poin harus dipenuhi):

• Tiga atau lebih anggota keluarga dengan diagnosis kanker kolorektal yang terkonfirmasi, satu di antaranya adalah kerabat derajat pertama (orang tua, anak, saudara) dari dua lainnya
• Dua generasi berturut-turut yang terpengaruh
• Satu atau lebih kanker kolorektal yang didiagnosis di bawah usia 50 tahun
• Adenomatosis poliposis familial (FAP) telah dikecualikan

Kriteria Amsterdam II dikembangkan pada tahun 1999 dan meningkatkan sensitivitas diagnostik untuk sindrom Lynch dengan memasukkan kanker endometrium, usus kecil, ureter, dan pelvis ginjal.

Kriteria Amsterdam II (semua poin harus dipenuhi):

• Tiga atau lebih anggota keluarga dengan kanker terkait HNPCC, satu di antaranya adalah kerabat derajat pertama dari dua lainnya
• Dua generasi berturut-turut yang terpengaruh
• Satu atau lebih kanker terkait HNPCC yang didiagnosis di bawah usia 50 tahun
• Adenomatosis poliposis familial (FAP) telah dikecualikan

Bedah

Histerektomi profilaktik dan salpingo-ooforektomi (pengangkatan rahim, tuba falopi, dan ovarium untuk mencegah kanker berkembang) dapat dilakukan sebelum kanker ovarium atau endometrium berkembang.

Perawatan Sindrom Lynch

Bedah tetap menjadi terapi lini depan untuk HNPCC. Pasien dengan sindrom Lynch yang mengembangkan kanker kolorektal dapat diobati dengan kolektomi parsial atau kolektomi total dengan anastomosis ileorektal. Karena risiko kanker kolorektal yang meningkat setelah kolektomi parsial dan kualitas hidup yang serupa setelah kedua operasi, kolektomi total mungkin menjadi pengobatan yang lebih disukai untuk HNPCC, terutama pada pasien yang lebih muda.

Ada kontroversi yang sedang berlangsung tentang manfaat terapi adjuvan berbasis 5-fluorourasil untuk tumor kolorektal terkait HNPCC, terutama yang berada pada stadium I dan II.

Terapi antibodi anti-PD-1 dapat efektif. Blokade checkpoint dengan terapi anti-PD-1 sekarang menjadi terapi lini pertama yang disukai untuk kanker kolorektal dengan ketidakstabilan mikrosatelit tinggi.