Pyrazinamide (Pyrafat) adalah obat antibiotik yang digunakan terutama untuk mengobati tuberkulosis, biasanya sebagai bagian dari terapi kombinasi dengan obat-obatan pengobatan tuberkulosis lainnya.
Pyrazinamide bekerja dengan menargetkan bakteri yang tidak aktif atau tumbuh lambat yang mungkin tidak dapat dibunuh dengan efektif oleh obat antibiotik lainnya. Di dalam tubuh, pyrazinamide diubah menjadi bentuk aktifnya – asam pirazinoat, yang mengganggu membran sel bakteri dan produksi energi. Tindakan ini sangat efektif di lingkungan asam di mana bakteri tuberkulosis sering bertahan, seperti di dalam sel yang terinfeksi. Dengan membantu menghilangkan bakteri yang persisten ini, pyrazinamide memperpendek durasi pengobatan tuberkulosis. Namun, obat ini harus digunakan dengan hati-hati, karena dapat memiliki efek samping seperti toksisitas hati dan nyeri sendi.
Obat pyrazinamide juga dijual dengan nama dagang Pyrafat, Pyrazinamide Lederle, Rifater, atau Zinamide.
Efek samping obat pyrazinamide (Pyrafat)
Efek samping dari pyrazinamide adalah:
- Toksisitas hati (cedera hati yang disebabkan obat)
- Hiperuricemia dan gout
- Mual, muntah, dan kehilangan nafsu makan
- Artralgia (nyeri sendi)
- Ruam kulit dan fotosensitivitas
- Trombositopenia (jumlah platelet rendah)
- Anemia sideroblastik
- Dysuria (nyeri saat berkemih) dan kesulitan berkemih
- Neuropati perifer.
Selanjutnya, kami akan menjelaskan efek samping tersebut dan memberikan panduan mengenai cara menghindari atau menguranginya.
1. Toksisitas hati (cedera hati akibat obat)
Asam pirazinoat — metabolit aktif dari pyrazinamide — menjalani pemrosesan lebih lanjut di hati, dan produk samping metaboliknya dapat melebihi jalur detoksifikasi hati. Asam pirazinoat secara langsung menghambat fungsi mitokondria di sel hati, mengganggu beta-oksidasi asam lemak, dan menyebabkan stres oksidatif dengan mengurangi kadar glutation. Hasilnya adalah kerusakan hepatosit yang bervariasi dari peningkatan enzim hati yang ringan dan tanpa gejala hingga gagal hati akut yang parah. Pyrazinamide (Pyrafat) dapat menyebabkan toksisitas hati bahkan ketika digunakan bersamaan dengan isoniazid dan rifampicin, yang juga hepatotoksik, sehingga sulit untuk menentukan obat mana yang menyebabkan kerusakan dalam regimen kombinasi.
Kerusakan hati yang signifikan (didefinisikan sebagai peningkatan alanine aminotransferase — enzim hati — menjadi lebih dari tiga kali batas atas normal, disertai gejala) terjadi pada sekitar 7% orang yang menjalani regimen antituberkulosis standar yang mencakup pyrazinamide. Peningkatan enzim yang tanpa gejala tanpa gejala klinis terjadi pada hingga 20% pasien. Kegagalan hati akut yang fatal yang terutama disebabkan oleh pyrazinamide jarang terjadi, dengan estimasi insiden kurang dari 0,1%.
Sebelum Anda mulai mengonsumsi obat pyrazinamide, dokter Anda harus mengukur tes fungsi hati dasar Anda. Selama pengobatan, enzim hati perlu dipantau setiap dua minggu dan empat minggu, lalu bulanan setelahnya. Anda harus menghindari minum alkohol sepenuhnya selama masa pengobatan, karena alkohol secara independen merusak hati dan kombinasi ini secara substansial meningkatkan risiko. Laporkan segera kepada dokter jika Anda mengalami tanda peringatan berikut: menguningnya kulit atau mata (jaundice), urine gelap, tinja yang pucat, nyeri abdominal bagian kanan atas, kelelahan yang tidak biasa, atau mual yang tiba-tiba memburuk. Jika enzim hati Anda meningkat lebih dari lima kali batas atas normal, dokter Anda umumnya akan menghentikan penggunaan pyrazinamide dan memulainya kembali dengan hati-hati — atau beralih ke obat alternatif — setelah kadar enzim kembali normal.
2. Hiperuricemia dan gout
Asam pirazinoat secara kompetitif menghambat sekresi asam urat di tubulus ginjal. Ginjal biasanya menyaring asam urat dari darah dan mengeluarkannya dalam urine. Ketika asam pirazinoat memblokir transporter yang bertanggung jawab atas ekskresi ini, asam urat terakumulasi dalam darah. Kadar asam urat yang tinggi dalam darah — hiperuricemia — dapat menyebabkan deposito kristal monosodium urat di sendi, mengakibatkan artritis inflamasi yang menyakitkan yang dikenal sebagai gout. Penghambatan ekskresi asam urat terjadi pada hampir semua orang yang mengonsumsi obat pyrazinamide (Pyrafat).
Kadar asam urat serum meningkat di atas rentang normal pada sekitar 60% orang yang mengonsumsi dosis standar pyrazinamide. Ini adalah gangguan metabolik yang paling sering disebabkan oleh pyrazinamide. Namun, gout klinis — yang berarti peradangan sendi yang menyakitkan akibat deposito kristal — hanya terjadi pada sekitar 3% pengguna obat. Perbedaan ini ada karena banyak pasien yang dapat mentolerir kadar asam urat yang tinggi tanpa mengembangkan gejala.
Minum banyak air (setidaknya dua liter sehari) membantu mengencerkan asam urat dalam darah dan mendukung ekskresi ginjal. Anda juga harus menghindari makanan yang diketahui meningkatkan kadar asam urat, termasuk daging organ, kerang, daging merah, dan minuman manis. Alkohol, dan terutama bir, secara independen meningkatkan kadar asam urat dan harus dihindari. Jika Anda sudah memiliki riwayat gout atau batu ginjal, beri tahu dokter Anda sebelum Anda mulai mengonsumsi obat pyrazinamide; dokter Anda dapat meresepkan allopurinol — obat yang menghambat produksi asam urat — bersamaan dengan pyrazinamide sebagai tindakan pencegahan, atau dapat memilih regimen alternatif. Jika Anda mengalami sendi yang panas, bengkak, dan nyeri selama pengobatan, segera cari pemeriksaan medis; dokter Anda dapat mengkonfirmasi deposito kristal dan memulai pengobatan dengan obat anti-inflamasi seperti kolkisin atau obat anti-inflamasi non-steroid.
3. Mual, muntah, dan kehilangan nafsu makan
Pyrazinamide (Pyrafat) mengiritasi saluran pencernaan secara langsung dan merangsang mual melalui mekanisme pusat di batang otak. Obat ini dan metabolitnya juga memberikan stres metabolik pada hati, yang bisa memicu mual sebagai bagian dari respons pre-hepatitis. Kehilangan nafsu makan dapat disebabkan oleh ketidaknyamanan gastrointestinal dan gangguan metabolik umum.
Mual terjadi pada sekitar 20% pengguna obat, dan muntah terjadi pada sekitar 10%. Kehilangan nafsu makan yang signifikan – cukup parah untuk mempengaruhi asupan kalori – terjadi pada kira-kira 10% pengguna obat. Angka-angka ini lebih tinggi pada orang yang mengonsumsi dosis harian saat perut kosong, pada orang yang mengonsumsi dosis lebih tinggi, dan pada mereka yang juga mengonsumsi obat isoniazid secara bersamaan.
Mengonsumsi obat pyrazinamide dengan makanan secara substansial mengurangi gangguan gastrointestinal bagi kebanyakan orang. Jika mual tetap berlanjut, dokter Anda dapat meresepkan obat antiemetik jangka pendek seperti metoklopramid atau ondansetron untuk membantu Anda selama minggu-minggu awal pengobatan. Mengambil tablet di malam hari daripada di pagi hari juga dapat mengurangi mual di siang hari. Makan dalam porsi kecil dan sering daripada dalam porsi besar membantu mempertahankan asupan kalori ketika nafsu makan menurun.
4. Artralgia (nyeri sendi)
Nyeri sendi tanpa gout yang jelas adalah umum terjadi setelah mengonsumsi obat pyrazinamide, yang muncul melalui dua mekanisme yang saling tumpang tindih. Hiperuricemia menyebabkan deposit kristal yang rendah dan iritasi sinovial bahkan sebelum gout berkembang dengan jelas. Selain itu, pyrazinamide itu sendiri tampaknya memiliki efek pro-inflamasi langsung pada jaringan sinovial, mungkin melalui jalur yang dimediasi prostaglandin, yang tidak berkaitan dengan kadar asam urat.
Artralgia non-gouty — yang berarti nyeri sendi tanpa konfirmasi deposit kristal — terjadi pada sekitar 40% pasien yang menggunakan regimen termasuk pyrazinamide. Nyeri biasanya terjadi pada sendi besar secara simetris, terutama di pergelangan kaki, lutut, pergelangan tangan, dan bahu.
Obat anti-inflamasi non-steroid seperti ibuprofen atau naproxen efektif mengendalikan artralgia yang terkait dengan pyrazinamide bagi sebagian besar pasien dan dapat diminum secara teratur sepanjang pengobatan. Paracetamol (asetaminofen) adalah obat alternatif jika Anda tidak dapat mengonsumsi obat anti-inflamasi non-steroid. Minum air yang cukup mengurangi beban asam urat dan dengan demikian mengurangi komponen asam urat dari nyeri sendi. Latihan ringan untuk meningkatkan rentang gerak membantu mempertahankan mobilitas sendi. Jika artralgia cukup parah untuk mengancam kepatuhan pada regimen pengobatan Anda, diskusikan penyesuaian dosis atau obat alternatif dengan dokter Anda.
5. Ruam kulit dan fotosensitivitas
Pyrazinamide menyebabkan dua reaksi kulit yang berbeda. Reaksi pertama adalah ruam hipersensitivitas umum — biasanya makulopapular (bintik merah datar dengan beberapa area yang terangkat) — yang mencerminkan sensitivitas yang dimediasi kekebalan terhadap obat atau metabolitnya. Reaksi kedua, yang lebih khas terkait dengan pyrazinamide, adalah fotosensitivitas: obat atau metabolitnya menyerap radiasi ultraviolet di kulit, menghasilkan spesies oksigen reaktif yang merusak keratinosit dan menyebabkan reaksi sunburn yang jelas pada kulit yang terpapar sinar matahari bahkan setelah terpapar sinar ultraviolet yang singkat dan ringan. Beberapa pasien mengembangkan perubahan warna merah-coklat pada kulit yang terpapar (pigmentasi yang terdistribusi foto) dengan penggunaan pyrazinamide yang berkepanjangan.
Ruam kulit terjadi pada sekitar 3% orang yang mengonsumsi obat pyrazinamide. Reaksi fotosensitivitas — respons sunburn yang berlebihan pada area kulit yang terpapar sinar matahari — terjadi pada sekitar 7% orang yang mengalami paparan ultraviolet yang signifikan selama masa pengobatan. Perubahan pigmentasi kulit terjadi pada kelompok pasien yang lebih kecil, terutama pada pasien yang mengonsumsi dosis tinggi dalam waktu lama atau pasien yang tinggal di lingkungan dengan paparan ultraviolet tinggi.
Untuk mengurangi efek samping ini, gunakan tabir surya spektrum luas, kenakan pakaian pelindung saat berada di luar ruangan, dan hindari waktu puncak paparan sinar matahari. Jika Anda mengembangkan ruam, hubungi dokter Anda sebelum menghentikan penggunaan obat, karena ruam dapat juga menunjukkan reaksi hipersensitivitas yang lebih serius yang membutuhkan evaluasi medis. Jangan mengobati ruam akibat obat dengan obat antihistamin saja tanpa evaluasi medis, karena ruam bisa menjadi tanda awal sindrom Stevens-Johnson — reaksi kulit yang jarang tetapi mengancam jiwa.
6. Trombositopenia (jumlah platelet rendah)
Pyrazinamide (Pyrafat) dapat memicu penghancuran platelet yang dimediasi oleh kekebalan, di mana sistem kekebalan tubuh memproduksi antibodi yang menyerang platelet setelah salah mengidentifikasi metabolit pyrazinamide yang terikat pada permukaan platelet sebagai antigen asing. Trombositopenia juga dapat terjadi melalui penekanan langsung pada sumsum tulang yang mengurangi produksi platelet, meskipun mekanisme ini kurang umum pada penggunaan pyrazinamide sendiri.
Trombositopenia yang signifikan secara klinis (jumlah platelet yang cukup rendah untuk meningkatkan risiko perdarahan, biasanya di bawah 100.000 platelet per mikroliter) terjadi pada kurang dari 1% orang yang mengonsumsi obat pyrazinamide. Ini adalah efek samping yang jarang tetapi penting dari pyrazinamide. Penurunan ringan pada jumlah platelet tanpa perdarahan klinis sedikit lebih umum, dan terlihat pada sekitar 3% pengguna obat pyrazinamide.
7. Anemia sideroblastik
Pyrazinamide menghambat enzim delta-aminolaevulinic acid synthetase, yang digunakan tubuh untuk mensintesis haem — komponen yang mengandung besi dari hemoglobin. Ketika sintesis haem gagal, besi terakumulasi di mitokondria yang mengelilingi inti sel darah merah yang sedang berkembang, menciptakan “sideroblast” karakteristik yang terlihat pada pemeriksaan sumsum tulang. Akibatnya, anemia yang terjadi adalah hipokromik (sel darah merah yang pucat) meskipun cadangan besi normal atau meningkat, karena masalahnya bukan pada kekurangan besi tetapi pada kegagalan untuk mengintegrasikan besi ke dalam hemoglobin dengan benar.
Anemia sideroblastik yang disebabkan oleh pyrazinamide adalah jarang, dengan insiden yang dilaporkan kurang dari 1%. Efek samping ini lebih sering terjadi pada pasien yang juga menerima pengobatan isoniazid (yang mengurangi kadar piridoksin — vitamin B6 — suatu kofaktor untuk sintesis hem) atau yang memiliki kekurangan nutrisi yang mendasari.
8. Dysuria dan kesulitan berkemih
Asam pirazinoat dan metabolitnya diekskresikan melalui ginjal dengan konsentrasi tinggi. Metabolit ini dapat mengiritasi urothelium — lapisan saluran kemih — menyebabkan dysuria (nyeri atau sensasi terbakar saat berkemih) dan frekuensi berkemih. Pada pasien yang mengalami dehidrasi atau yang telah memiliki fungsi ginjal yang terganggu, konsentrasi metabolit dalam urine meningkat lebih tinggi, meningkatkan kemungkinan iritasi. Dalam kasus yang jarang terjadi, hiperuricemia yang terkait dengan pyrazinamide berkontribusi pada deposisi kristal urat di saluran kemih, meniru atau memperburuk gejala kemih.
Dysuria dan gejala kemih terkait terjadi pada sekitar 6% orang yang mengonsumsi obat pyrazinamide (Pyrafat).
9. Neuropati perifer
Beberapa orang mengalami neuropati perifer — rasa mati rasa atau kesemutan di tangan dan kaki — setelah mengonsumsi obat pyrazinamide. Pyrazinamide mengganggu metabolisme vitamin B6, mengurangi ketersediaan piridoksal fosfat — bentuk aktif dari vitamin B6 — yang diperlukan oleh saraf perifer untuk fungsi normal.
